产超广谱B-内酰胺酶细菌感染防治专家委员会
超广谱 B -内酰胺酶(extended- spectrum p -lactamase,ESBLs )是肠杆 菌科细菌对p-内酰胺类抗菌药物产生耐药的主要机制之一，其预防与治 疗已成为临床医生需要面对的重要问题 [1]，但国内外缺少相关问题处理的 指导性意见。《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》编辑部和《医学 参考报•感染病学频道》编辑部组织国内部分专家制定本《共识》，以对 ESBLs相关问题的处理提供指导。 一、 超广谱 p - 内酰胺酶及相关概念
1．p -内酰胺酶及分类： p -内酰胺酶是指细菌产生的能水解 p - 内酰胺类 抗菌药物的灭活酶，是细菌对 p -内酰胺类抗菌药物耐药的主要机制。其 分类见表 1。
2．超广谱 p - 内酰胺酶：细菌在持续的各种 p -内酰胺类抗菌药物的选择 压力下，被诱导产生活跃的及不断变异的 p -内酰胺酶，扩展了其耐受头 孢他啶、头孢噻肟、头孢吡肟等第
3代及第 4 代头孢菌素，以及氨曲南等单环
p -内酰胺类抗菌药物的能力，
这些新的p -内酰胺酶被称为 ESBLs ESBLs属于Ambler分类的A类和D 类酶，按Bush分类属2be。根据质粒所携带编码基因同源性的不同，
ESBLs
主要有TEM SHV CTXM OXA型。还有一些少见的 ESBLs型别，女口 PER VEB CMZ TLA、SFO GES等。弓I起临床感染的产 p -内酰胺酶细菌依次 为肺炎克雷伯菌 铜绿假单孢菌 大肠埃希菌 阴沟肠杆菌等。
二、 产ESBLs细菌感染的流行因素及发展趋势
自1982年在英格兰首先发现产 ESBLs克雷伯菌后，产 ESBLs细菌的流行 在世界各地广泛报道。ESBLs主要存在于临床分离的革兰阴性杆菌，其中 又多见于肠杆菌科细菌 。在肠杆菌科细菌中以大肠埃希菌和克雷伯菌 最为常见，克雷伯菌包括肺炎克雷伯
第 1 页
菌和产酸克雷伯菌。 其他常见产 ESBLs 细菌有产气肠杆菌、变形杆菌、沙门属菌、阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌、铜 绿假单胞菌、不动杆菌属等。
各个国家和地区产 ESBLs细菌的发生率明显不同。日本、荷兰等国家产
ESBLs细菌的发生率很低，而法国、印度等国家产 ESBLs细菌的发生率很 高，可有高达50%以上的克雷伯菌属的细菌产生 ESBLs而且具有较严重 的耐药性。我国大陆不同研究者报告的产 ESBLs细菌发生率各有不同，大 肠埃希菌发生率大约在 40%，肺炎克雷伯菌发生率更低一些。
产ESBLs细菌主要在医院内引起感染和流行，其中
60%发生在大型医院，
特别是教学医院：5-7：。产ESBLs细菌不仅引起院内暴发流行，还可以向院 外传播，使流行范围扩大。研究显示，重症监护病房、住院日延长（》7
d）、机械通气、导尿管和动脉导管的留置、 严重疾病状态（如器官移植）、 不适当联合使用抗菌药物或三代头孢菌素、年龄》 ESBLs细菌感染的危险因素。
不同型别产ESBLs细菌在全球流行情况差异很大 ：8-10：。SHA-2和SHV-5呈 世界流行；TEM-3在欧洲多见；在美国主要是 TEM-10 TEM-12、TEM-2Q CTX-M型ESBLs主要分布于东欧、南美和日本以及远东地区；北美、亚洲
和欧洲仍以TEM型和SHV型产ESBLs细菌最为多见。总体上 CTX-M型呈逐 渐增多趋势，墨西哥，新加坡、泰国、韩国等国家的报道增加。目前我国
60岁等都是导致产
第 2 页
发现的产ESBLs细菌以CTX-M型为主，SHV型次之，TEM型少见，但因不 同省市、不同研究，其报告比例各不相同 [4.11 ]。
三、产ESBLs细菌的实验室检查 临床分离到革兰阴性杆菌，尤其是大肠埃希菌和克雷伯菌等，均应检测是 否产ESBLs出于对流行性、治疗和感染控制方面的考虑，应该把从尿中 分离的所有细菌进行ESBLs筛选。推荐先做初筛试验，如初筛试验阳性， 再做表型确证试验。对 ESBLs阳性细菌，可以进一步研究分析，做蛋白分 析试验和基因诊断，以确定 ESBLs分型，并发现新的ESBLs 1．初筛试验：纸片扩散法、肉汤稀释法采用其中一种方法，选用头孢泊 肟、头孢他啶、氨曲南、头孢噻肟或头孢曲松至少 2 种，根据药敏试验结
果来推测菌株可能产 ESBLs细菌。这些方法简单易行，但准确性差、易导 致假阴性，只能作为 ESBLs的初筛试验，还需进一步做确证试验。 2.
结果提示可能产生 表型确证试验。
纸片扩散法和肉汤稀释法：确证试验需要同时使用头孢噻肟和头孢他啶， 单独和联合克拉维酸的复合制剂进行检测。纸片扩散法中 2种药物任何一 种在加克拉维酸后，抑菌环直径与不加克拉维酸的抑菌环相比增大值
> 5MM寸，判定为产ESBLs细菌；肉汤稀释法中，与克拉维酸联合的药物 MIC相对单独药物的MIC差值》3个倍比稀释度，判定为产 ESBLs细菌。 上述初筛和确证试验方法是目前临床实验室常用方法，此外，还有双纸片 扩散法、三维扩散法、头孢硝噻吩竞争分析试验、 E-test 法及自动化仪器
表型确证试验：对初筛试验ESBLs的细菌，需要做
药敏检测法等
3. ESBLs蛋白质分析：（1）等电聚焦电泳：将临床分离菌中粗提的未知
12]
0
第 3 页
ESBLs进行等电聚焦电泳，测定其等电点（pl ），与已知酶的等电点进行 比较，具有同一等电点的酶可能为同一种酶。如未知酶的等电点与所有的 已知ESBLs的等电点不同则可能为一种新的
ESBLs等电聚焦电泳是一种
直接而客观的方法，但由于酶的等电点相同或相近，大多难以单独用等电 聚焦电泳来进行区别，与其他方法联合应用可提高分辨率。（
2）氨基酸
序列分析：测定未知酶的氨基酸序列，与已知酶的序列进行比较，是一种 准确的方法，同时可发现新的酶，并可更好地了解酶的结构与功能的关系 以及酶的衍生情况。本方法繁杂耗时、条件要求高，只限于研究使用。
4. ESBLs基因检测：（1）聚合酶链反应（PCR :提取待测菌的DNA作 为扩增模板，采用已知标准酶基因的特异性寡核苷酸引物，进行体外循环 扩增，结果如为阳性说明有已知 ESBLs的产酶基因。其他方法还有DNA-DNA 探针杂交、PCR产物限制性酶切片段多态性分析（PCR-RFLP等。这些方 法灵敏度高，但无法发现新的 ESBLs的基因。（2）核苷酸序列分析：将
产酶基因（PCR产物、克隆片段等）进行核酸序列分析，分析结果与已知 的产ESBLs基因进行比较，发现相同的 ESBLs基因或新的ESBLs基因，此 方法精确度高，且可能发现新的 的情况。
四、产ESBLs细菌感染的抗菌治疗
（一）产ESBLs细菌感染的治疗原则：13-15]0
1去除产ESBLs细菌产生的诱因。包括及时拨出各种侵入性导管、尽量 缩短住院时间、严格抗菌药物的使用原则等，同时应防止产 的医院内扩散。
EB SL S细菌
ESBLs基因以及了解基因突变产生衍生酶
第 4 页
2. 产ESBLs细菌对各种酶抑制剂复合制剂和碳青霉烯类抗菌药物敏感性
较高。推荐使用的抗菌药物包括碳青霉烯类、头霉素类、酶抑制剂复合制 剂等，也可以根据药敏试验和病情选择氨基糖苷类抗菌药物、氟喹诺酮类 与上述抗菌药物联合治疗。具体用药时应关注到如下因素：（
物临床应用指征及目前关于药物的首选与次选的推荐意见；（ 用的抗菌药物的临床疗效及更换药物后的临床表现；（
1）抗菌药 2）已经使
3）本院流行细菌
耐药性的流行情况； （ 4）减低耐药性出现的策略； （5）抗菌药物的价格。 3. 对产ESBLs细菌，青霉素类和头孢菌素均耐药。即使体外试验对某些 青霉素类、头孢菌素敏感，临床上也应视为耐药，原则上不选用。
4. 应该注意到，产 ESBLs细菌可以在治疗过程中发展而来。对最初分离 敏感的细菌，经（3〜4）d三代头孢菌素的治疗后，有可能发展为耐药， 因此对重复分离菌株应重复进行药敏试验。
2010年美国临床和实验室标准化研究所（ CLSI） M100-S20版《抗菌药物 敏感性试验执行标准》中，头孢唑林、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、 头孢他啶和氨曲南的判读折点发生改变。新折点的优点在于，临床医生可 以直接根据新折点得出的药敏试验结果选择用药，而不需要人为改变药敏 结果。
（二）治疗产ESBLs细菌感染的抗菌药物及使用的推荐意见
：16-18 ：
1碳青霉烯类：碳青霉烯类对产 ESBLs细菌敏感性很高，临床疗效显著， 在严重感染或其他抗菌药物治疗疗效不佳时，可选择碳青霉烯类抗菌药 物。对可能的产ESBLs细菌的社区感染、院内感染如重症监护室的呼吸机 相关肺炎，均可经验性使用碳青霉烯类抗菌药物治疗。药物包括亚胺培南 / 西司他丁钠、美罗培南、帕尼培南、厄他培南、多尼培南等。美罗培南、 帕尼培南不易发生神经系统的不良反应，可用于产 ESBLs细
第 5 页
菌引起的中枢
神经系统感染。目前尚无确切临床资料说明碳青霉烯类与其它抗菌药物联 合应用的疗效是否优于碳青霉烯类单独应用，但大多临床医生倾向于运用 碳青霉烯类联合氨基糖苷类治疗产
ESBLS细菌引起的严重感染。
2. B -内酰胺类/ B -内酰胺酶抑制剂复方制剂：产 ESBLs细菌对B -内酰
胺类抗菌药物联合克拉维酸、舒巴坦或他唑巴坦的复方制剂较为敏感。此 类药物可首选用于产ESBLs细菌所致的轻度至中度感染，但由于 B -内酰 胺类/ B -内酰胺酶抑制剂复方对产 ESBLs细菌的临床疗效不够理想，对产 ESBLs细菌严重感染的患者，不宜作为首选药物。在已上市的
B -内酰胺
类/ B-内酰胺酶抑制剂复方中，以头孢哌酮 /舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦 的抗菌作用较强。应该注意，当细菌产生大量
B-内酰胺酶或同时伴有外
膜蛋白丢失时，B -内酰胺类/ B -内酰胺酶抑制剂复方的抗菌活性也会降 低。 3.
显示，头霉素类抗菌药物对于产
头霉素类：体外研究ESBLs细菌具有 良好
的抗菌作用，可以作为产 ESBLs细菌的次选药物，也可以与氨基糖苷 类抗菌药物等联合使用。头霉素类药物包括头孢美唑和头孢西丁。 需要注意到是，头霉素类易诱导细菌产生诱导酶（
AmpC酶），从而出现耐
药。如果细菌同时有膜蛋白缺失也可引起细菌对头霉素类耐药。 4.
代头孢菌素的水解能力各 不相同，体外实验也可能显示产
ESBLs细菌对第三代头孢菌素敏感，但临
第三、四代头孢菌素：不同型别 ESBLs对三
床上使用三代头孢菌素治疗产 ESBLs细菌感染的疗效很差。第四代头孢菌 素对ESBLs
第 6 页
的稳定性高于第三代头孢菌素，但仍能为 ESBLs不同程度的水
解，因此，不管体外试验结果如何，所有的产ESBLs细菌均应视为对第三、 四代头孢菌素耐药。
5 .其他抗菌药物：氨基糖苷类抗菌药物可作为产 ESBLs细菌严重感染时 的联合用药之一。喹诺酮类抗菌药物可用于治疗产 ESBLs细菌引起的轻、 中度感染（如尿路感染），但产ESBLs细菌对喹诺酮类的耐药性不断增加， 限制了喹诺酮类药物在产 ESBLs细菌感染中的应用。研究显示，替加环素
（Tigecycline ）对产ESBLs细菌有较好疗效，磷霉素对产 ESBLs大肠埃 希菌所致的复杂性或非复杂性下尿路感染有效率可达 93.8 ％，呋喃坦丁也 可用于大肠埃希菌、变形杆菌等引起的急性尿路感染。
（三）产ESBLs细菌的抗菌药物治疗的推荐方案 ：19-22： 1.
肠杆菌科：产ESBLs细菌感染的研
究中，对肠杆菌科的大肠埃希菌、 克雷伯菌的研究最多，其产 ESBLs率也最高。目前实验室对培养得到的大 肠埃希菌、克雷伯菌常规做 ESBLs检测。参考2010年（CLSI） M100-S20 版《抗菌药物敏感性试验执行标准》，对产 ESBLs肠杆菌科细菌（主要是
大肠埃希菌、克雷伯菌、阴沟肠杆菌），应结合药敏试验结果和临床表现 严重性，确定抗菌药物治疗方案。 对轻至中度感染患者，首选复方 B -内酰胺类/ B -内酰胺酶抑制剂（药物 包括阿莫西林 / 克拉维酸、氨苄西林 / 舒巴坦、哌拉西林 / 他唑巴坦、替卡 西林/ 克拉维酸等）。次选氨基糖苷类与头霉素类抗菌药物联合治疗（药 物包括阿米卡星、妥布霉素、头孢西丁、头孢美唑等）。治疗效果不佳者， 换用碳青霉烯类抗菌药物（药物包括亚胺培南、美罗培南、厄他培南、帕 尼培南）。
第 7 页
对严重的产ESBLs肠杆菌科细菌感染，以及医院发生产 染，可以首选碳青霉烯类抗菌药物或联合治疗方案。
ESBLs肠杆菌科感
2. 铜绿假单胞菌：对产 ESBLs铜绿假单孢菌的抗菌药物治疗，可以选择 复方B-内酰胺类/ B -内酰胺酶抑制剂治疗（推荐药物为哌拉西林/他唑巴 坦、替卡西林 / 克拉维酸）、氨基糖苷类联合头霉素类抗菌药物（推荐药 物阿米卡星、妥布霉素、头孢西丁、头孢美唑等），或碳青霉烯类抗菌药 物（推荐药物为亚胺培南、美罗培南、帕尼培南）。
铜绿假单胞菌感染多为医院感染，多重耐药，产
ESBLs并非其主要的耐药
机制。专家组将对铜绿假单胞菌感染制作独立的防治方案。
3. 不动杆菌属：对产 ESBLs不动杆菌属感染，首选碳青霉烯类抗菌药物 （推荐药物亚胺培南、美罗培南、帕尼培南），次选氨苄西林
/ 舒巴坦、
哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林 /克拉维酸。对泛耐药不动杆菌感染的治疗， 可用多粘菌素。与铜绿假单胞菌一样，不动杆菌属感染多为医院感染，多 重耐药，产ESBLs并非其主要的耐药机制。专家组将对不动杆菌属感染制 作独立的防治方案。 五、产ESBLs细菌感染的预防
ESBLs引起的细菌耐药性可导致患者的住院时间延长，治疗费用增加，病 死率升高。产ESBLs细菌感染的流行也引起医院感染的增多及传播，增加 了临床治疗的难度。因此，产 ESBLs细菌的预防非常重要。 1加强检测：产ESBLs细菌的流行和感染的防治，首先要加强对产
ESBLs
细菌的检测|型。实验室检测有助于明确产 ESBLs细菌感染，便于采取消 毒隔离措施。检测ESBLs以双纸片法、CLSI表型确证试验（纸片法）较为 简便、准确，可作为临床微生物的常规检测方法。在分子流行病学的调查 中，常采用脉冲电泳（PFGE和质粒指
第 8 页
纹图谱分析分别检测产酶细菌的克 隆传播和耐药基因的水平传播。住院患者中常规监测产
ESBLs细菌定植，
可能有助于产ESBLs肠杆菌科的预防和管理。肺炎克雷伯菌产生的 ESBLs 可以造成新生儿病房的耐药率增高。实验者每月收集病房内空气培养、早 产儿保育箱内培养、药车及洗涤槽的培养，以及医护人员的手培养均可以 发现耐药菌的存在。 2.合理使用抗菌药物：有证据表明，不适当的抗菌治疗是产
ESBLs细菌
的独立预测因素，包括不必要的延长抗菌药物治疗、不恰当的给药剂量、 不合理的给药剂型、 错误的给药时间以及不适当的预防性治疗等 三代头孢菌素经验性用药可导致更多产
[24-26]。第
ESBLs细菌出现，从而引起产ESBLs
细菌的流行。由于编码 ESBLs的质粒往往同时还携带其它的耐药基因，因 此氨基糖苷类等其它抗菌药物也需控制使用。抗菌药物控制策略必须强制 执行以减少细菌的耐药。具体措施包括严格抗菌药物的使用指征，尽量少 用第三代头孢菌素类及青霉素类抗菌药物。一项
NICU中产ESBLs细菌感
染的经验性治疗表明，从头孢噻肟联合万古霉素转变为妥布霉素联合万古 霉素可降低产ESBLs细菌感染。
3.加强隔离和消毒：对产 EB SL S细菌感染者应隔离治疗。医院患者和 工作人员的皮肤可以有耐药菌寄居，这些菌可在院内传播，也可传播到社 区。为控制耐药菌的发生和传播，医护人员应多使用一次性手套和加强洗 手，减少医院内交叉感染；住院患者应尽量缩短住院时间，减少侵袭性操 作以及加强医疗器械的消毒灭菌。 六、结语
产ESBLs细菌在世界范围内广泛分布，各国家和地区中细菌产生
ESBLs的
类型和产ESBLs细菌的发生率有显著差异。ESBLs的种类繁多且不断增加， 各种
第 9 页
ESBLs的特性有所不同。产ESBLs细菌可通过产酶细菌的克隆传播 （垂 直传播）和产酶基因的水平传播（质粒转移、编码基因转座等）在医院内 造成暴发流行。产 ESBLs细菌一般为多重耐药株，产 ESBLs细菌感染的治 疗已经成为临床上的一大难题，故产ESBLs细菌感染的防治有着重要意义。
专家委员会（按拼音顺序）：陈宝敏、陈志海、成 黄东生、李兴旺、李
军、
旭、林佳佳、刘景院、刘晓清、卢洪洲、卢联
合、倪语星、宁琴、曲芬、沈叙庄、 斯崇文、 谭德明、 唐云、王辉、王 宇、 于岩岩、肖永红、徐英春、杨道峰、俞云松、赵辉、赵红心、赵敏、郑波、 朱德妹 志谢：非常感谢陈志海教授在共识相关资料搜集、整理及起草过程中所作 出的贡献。 希望以上资料对你有所帮助，附励志名言 3 条：：
1、世事忙忙如水流，休将名利挂心头。粗茶淡饭随缘过，富贵荣华莫强 求。 2、“我欲”是贫穷的标志。事能常足，心常惬，人到无求品自高 3、人生至恶是善谈人过；人生至愚恶闻己过。
第 10
因篇幅问题不能全部显示，请点此查看更多更全内容