肺动脉高压分子靶向治疗研究进展

肺动脉高压分子靶向治疗研究进展

易焘综述　雷桅审校

　　肺动脉高压(ＰＡＨ)是一种慢性进行性血管病可完全治愈ＰＡＨꎮ现有的分子靶向药物ꎬ如内皮素受体抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、钙通道阻滞剂、环其抑制巨噬细胞募集、细胞因子产生、血管细胞增殖ꎬ减少诱导型一氧化氮合酶、基质金属蛋白２及９的表达密切相关ꎮ以上研究表明ＫｉｎｉＢ１受体抑制剂通过减轻炎症反应和血管重塑可改善ＰＡＨꎬ是一变ꎬ严重时可导致死亡ꎮ迄今为止ꎬ尚无特异性药物

前列腺素类似物等在临床治疗上取得了一定疗效ꎬ但依然不能遏制ＰＡＨ的进一步恶化ꎮ为了改善现有的治疗ꎬ必须探究新颖的治疗靶点ꎮ近年ꎬ许多研究证实了分子类物质(尤其是蛋白类分子)在ＰＡＨ发生发展中的作用ꎮ这些蛋白类分子可分为受体类分子、酶类分子、其他蛋白类分子ꎬ涉及ＰＡＨ进程的各个方面ꎬ如内皮细胞功能紊乱、细胞增殖和凋亡、肺血管重塑等等ꎮ其在ＰＡＨ进程中表现为上调或下调ＰＡＨ、将对近年研究发现的新颖蛋白分子靶点做一简要综

进程中的状态将影响激活或失活ꎮ通过改变蛋白类分子物质在ＰＡＨ的发生发展ꎮ本文述ꎮ

受体类分子与肺动脉高压

在ＰＡＨ进程中ꎬ伴随着多种信号通路的转导过程ꎬ而这些信号通路的转导与不同受体分子的激活或失活密切相关ꎮ如内皮素１可通过激活内皮素受体导致肺血管显著收缩ꎬ加重ＰＡＨꎮ临床上应用内皮素受体拮抗药物可改善ＰＡＨꎮ近年ꎬ研究者发现了许多新的受体类分子并有望成为ＰＡＨ的潜在治疗靶点ꎮ

一、上调的受体分子

各种病理过程１　激肽Ｂ１ꎬ包括炎症受体:激肽、平滑肌收缩Ｂ１受体(Ｋｉｎｉ、炎症因子和Ｂ１)涉及趋化因子释放、细胞增殖、血管重塑等等ꎮ在野百合碱(ＭＣＴ)联合左肺切除的ＰＡＨ模型中可见ＫｉｎｉＢ１受体ｍＲＮＡ表达增加ꎬ说明ＫｉｎｉＢ１受体对ＰＡＨ进１１３８２３)程有重要可减轻作用ꎮＰＡＨ、应用肺血管及右室重塑ＫｉｎｉＢ１受体抑制剂(ＢⅠ

[１]ꎮ这与

ｄｏｉ:１０.作者单位３９６９:５２４００１　/ｊ.ｉｓｓｎ.１００９广东－湛江６６６３.广东医科大学附属医院心血管内科中

２０１８.０９.０４３

心

通信作者:雷桅ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｙａｎｇｔｓｅ２００６＠ｙａｈｏｏ.ｃｏｍ

潜在的治疗靶点ꎮ

活化的转录因子２　芳香烃受体ꎬ属于:芳香烃受体ＤＮＡ结合蛋白(ＡｈＲ)是一种配体

ＨＬＨ/ＰＥＲ￣ＡＲＮＴ￣ＳＩＭ类化合物黄芩苷可通过抑制家族ꎮ在２０１４年就有研究者发现黄酮ＡｈＲ的表达降低人肺动脉平滑肌细胞(ｈＰＡＳＭＣｓ)增殖及表型转换[２]随后ꎬＤｅａｎ等[３]发现ＰＡＨ患者ＰＡＳＭＣｓ中ＡｈＲ的ꎮ

表达增加ꎻ在Ｓｕｇｅｎ联合缺氧(Ｓｕ/Ｈｘ)的实验ＰＡＨ模型中闭塞小动脉ＡｈＲ的表达也可增加ꎮ其进一步研究表明ꎬＳｕ/Ｈｘ诱发的ＰＡＨ与其激活ＡｈＲ并改变ＣＹＰ１Ａ１的表达及雌激素的合成有关ꎮ使用ＡｈＲ重塑ꎮ抑制剂可逆转抑制ＡｈＲ可能是治疗Ｓｕ/Ｈｘ诱导的右室肥厚ＰＡＨ的新方法、ꎮ

肺血管样氧化低密度脂蛋白受体３　凝集素样氧化低密度脂蛋白受体１(ＬＯＸ￣１)是清除氧化低１:凝集素

密度脂蛋白的重要受体ꎬ在动脉粥样硬化、高血压等心血管疾病中发挥不同的作用ꎮ正常情况下ꎬＬＯＸ￣

１血压表达含量很低)会发生上调ꎬ但在病理条件下ꎮ在低氧性肺高压(如高脂血症(ＨＰＨ)肺动脉、高中同样发现ＬＯＸ￣１表达增加并调节低氧诱导的ＰＡＳＭＣｓ过ＥＲＫ１增殖/２￣ＥｌＫ￣１ꎮ进一步研究发现/ＭＲＴＦ￣Ａ/ＳＲＦꎬ信低氧下号通路ＬＯＸ￣１轴促通进ＰＡＳＭＣｓ或中和抗体抑制去分化ꎬ并向增殖表型转换ＬＯＸ￣１可显著减轻ꎮＰＡＳＭＣｓ而通过沉默去分化及低氧诱导的肺血管重塑[４]号通路轴将有利于治疗ＨＰＨꎮ

ꎮ靶向于ＬＯＸ￣１信二、下调的受体分子

(ＢＭＰＲⅡ)１　Ⅱ型骨形成蛋白受体:Ⅱ由ＢＭＰＲⅡ属于转化生长因子型骨形成蛋白受体基因编码ꎮ有证据表明β(ＴＧＦβ)ＢＭＰＲⅡ家族成员可通过ꎬ维持肺动脉内皮细胞(ＰＡＥＣｓ)功能、促进ＰＡＥＣｓ存活、抑制ＰＡＳＭＣｓ增殖及炎症反应保护肺血管

临床肺科杂志　２０１８年９月　第２３卷第９期

壁[５－７]ꎮ近年研究发现特发性肺动脉高压(ｉＰＡＨ)及遗传性肺动脉高压(ＨＰＡＨ)存在ＢＭＰＲⅡ基因突变ꎬ表现为ＢＭＰＲⅡ表达及活性降低[８－９]ꎮ基于ＢＭＰＲⅡ在ＰＡＨ中的改变ꎬ许多研究者试图靶向于ＢＭＰＲⅡ信号通路干预ＰＡＨ进程ꎮ各种研究方法可受体的表达及活性ꎻ通过小分子或重组ＢＭＰ配体增强ＢＭＰ信号通路[１０]ꎮ如ＰＴＣ１２４可靶向作用于已发生ＢＭＰＲⅡ无义突变的ＰＡＨ患者原代细胞ꎬ增加归纳为三个方面:恢复突变受体的功能ꎻ提高野生型

１７２１

物模型肺组织、终末肺动脉及肺动脉平滑肌中ＨＤＡＣ６表达显著上调ꎮ抑制ＨＤＡＣ６可减少ＰＡＳＭＣｓ增殖及凋亡受阻ꎮ药物抑制ＨＤＡＣ６可改善ＭＣＴ及Ｓｕ/Ｈｘ诱导的ＰＡＨꎮ而且ꎬＨＤＡＣ６缺陷可部分减轻慢性缺氧诱发的小鼠ＰＡＨ[２０]ꎮ这一研究首次证实了ＨＤＡＣ６与ＰＡＨ的关联性ꎬ选择性抑制ＨＤＡＣ６有望成为治疗ＰＡＨ的新方法ꎮ

３　尼克酰胺转磷酸核糖激酶:尼克酰胺转磷酸

核糖激酶(ＮＡＰＭＴ)是调节细胞内烟酰胺腺嘌呤二ＢＭＰＲⅡＰＡＳＭＣｓ表达水平及下游信号ꎮ而且ꎬ酶抑制剂增殖表型可被ＦＫ５０６可增强ＰＴＣ１２４ＰＡＨ患者内皮细胞逆转[１１]ꎮＰＡＥＣｓ钙调磷酸及ＢＭＰＲⅡＢＭＰ９信号通路ꎬ逆转各种已建立的ＰＡＨ动物模型[１２]ＢＭＰＲⅡ可选择性提高内皮细胞信号通路减轻ＰＡＨ[１３]ＢＭＰＲⅡ表达及增强ꎮＰＲⅡ(尤其在ꎮ因而ꎬ靶向于未来治疗

ＢＭ￣的重要策略ꎮ

ＰＡＥＣｓ)是ｉＰＡＨ及ＨＰＡＨ酶类分子与肺动脉高压

酶类分子是物质代谢、下游信号激活、分子转移等的关键调节点ꎮ在ＰＡＨ进程中酶类分子同样扮演着重要的角色ꎬ合理的干预能有效改善ＰＡＨꎮ

一、上调的酶类分子

氨酸转１　换精氨酸酶为Ｌ￣鸟:氨精氨酸酶的主要功能是将酸和尿素ꎮ大量研究表明Ｌ￣精在ＰＡＨ聚胺和脯氨酸合成刺激血管平滑肌及内皮细胞增中ꎬ精氨酸酶表达及活性增加ꎮ并能通过促进殖、胶原沉积ꎬ导致血管重塑[１４－１５]在血管系统所诱发的细胞增殖、纤维化ꎮ而且、炎症反应等

ꎬ精氨酸酶与其竞争性结合一氧化氮合酶(ＮＯＳ)底物Ｌ￣精氨酸ꎬ抑制一氧化氮(ＮＯ)合成密切相关[１６]低氧诱导的ＰＡＨ模型中发现ꎬ精氨酸ꎮ酶近年抑制ꎬ在剂(ＢＥＣ)的表达和增加可通过降低Ｐ２７的表达ＣｙｃｌｉｎＤ１、ꎬ减少肺动脉平滑肌细胞ＣＤＫ４、Ｐ￣Ａｋｔ、ｐ￣ＥＲＫ增殖ꎬ并能减轻ＰＡＨ大鼠的右室收缩压[１７－１８]２０１７年ꎬＪｕｎｇ等[１９]研究表明ꎬ应用精氨酸酶抑制剂ꎮ

(ｎｏｒ￣ＮＯＨＡ)上研究表明ꎬ可逆转野百合碱诱导的精氨酸酶是治疗ＰＡＨ的潜在靶点ＰＡＨꎮ综合以ꎮ(ＨＤＡＣ６)２　组蛋白脱乙酰酶６:组蛋白脱乙酰酶６增殖、迁移是存在于胞质的脱乙酰酶、存活ꎮ最新的研究发现ꎬＰＡＨꎬ可影响细胞的患者及动

核苷酸(ＮＡＤ)水平、氧化还原反应及ＨＤＡＣ的一种凝血致活酶ꎮ最新研究发现ꎬＰＡＨ患者肺组织及ＰＡＥＣｓ、ＰＡＨ及蛋白表达实验动物模型肺组织水平都增加ꎮＮＡＰＭＴＮＡＰＭＴ活在化ｍＲＮＡ促进ｈＰＡＳＭＣｓ表达ꎬ进而增殖增ꎮ加重组钙池ＮＡＭＰＴ调控的增强钙离Ｏｒａｉｌ２子进及入ꎬＳＴＩＭ２促进ｈＰＡＳＭＣｓ及Ｓｕ/Ｈｘ增殖诱导的ꎮ抑制ＰＡＨＮＡＰＭＴ[２１]活性明显减轻ＭＣＴ在肺血管重塑中发挥重要作用ꎮ这些证据表明ꎬ可作为ＰＡＨＮＡＰＭＴ治疗的

潜在分子靶点ꎮ

塑是４　ＰＡＨ凋亡信号调节蛋白激酶进程中的主要特点ꎮ氧化应激可通过激１:肺血管及右室重

活促有丝分裂蛋白激酶(ＭＡＰＫｓ)家族成员(如然而Ｐ３８、ＪＵＮ)ＭＡＰＫｓ诱发凋亡上游的调控分子却不是很清、炎症和纤维化促进ＰＡＨ楚进程ꎮ在ꎮ调节蛋白激酶２０１７年ꎬＧｒａｎｔ１(Ｒ􀆰ＡＳＫ１)Ｂｕｄａｓ在等[２２]首次证实了凋亡信号

ＰＡＨ中的发病机理ꎮ其研究表明ＡＳＫ１是ＭＰＡ３Ｋ上游的关键分子ꎬ在肺和心脏纤维母细胞可促进Ｐ３８的活化ꎬ导致肺血管和右心室重塑ꎮ该研究构建了ＭＣＴ及Ｓｕ/Ｈｘ两种４４４２１７)ＰＡＨ实验动物模型ꎬ使用选择性ＡＳＫ１抑制剂(ＧＳ￣量依赖性可降低肺动脉压及减轻右室肥厚ꎮＧＳ￣４４４２１７的治疗作用与其降低ꎬ并呈剂ＡＳＫ１磷酸化、肺动脉肌化及纤维化基因表达有关ꎮ可见ꎬ

对于ＰＡＨ治疗ꎬＡＳＫ１是一个新颖的靶向分子ꎮ

二、下调的酶类分子

为ＰＨＤ１、ＰＨＤ２、ＰＨＤ３１　脯氨酸羟化酶１:三种亚型脯氨酸羟化酶ꎬ主要功能是降解(ＰＨＤ)可分低氧诱导因子α(ＨＩＦ￣α)ꎮ在肺组织ꎬＰＨＤ２是调节Ｈｉｆ￣α特异性敲除最重要的亚型ＰＨＤ２小鼠会发展为ꎮＷａｎｇ等[２３]的研究发现内皮ＰＡＨ并导致右室肥厚ꎮＫａｐｉｔｓｉｎｏｕ等[２４]研究者同样发现内皮细胞

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加ꎬ随后炎症因子增加并发展为ＰＡＨꎮ而血清中ＨＭＧＢ１在ＰＡＨ模型终末期才有增加ꎬ此时模型鼠已出现死亡ꎮＨＭＧＢ１抑制剂及中和抗体可减轻ＭＣＴ诱导的肺部炎症反应、血管壁增厚、右室压增高及改善模型鼠的存活率[２８]ꎮ另外ꎬＨＭＧＢ１中和抗体还可降低内皮素１在血清及肺泡灌洗液中的浓度ꎬ表明ＨＭＧＢ１的促炎作用是ＰＡＨ重要的发病机制[２９]ꎮ２０１６年ꎬＳＵＺＵＫＩ等[３０]研究发现ＰＡＨ患者血清ＨＭＧＢ１没有显著变化ꎬ而可溶性ＲＡＧＥ显著ＰＨＤ２失活会导致严重的ＰＡＨꎬ并且内皮细胞ＰＨＤ２

１αꎮ同年ꎬＤａｉ等[２５]研究发现ｉＰＡＨ患者闭塞肺血管内皮细胞ＰＨＤ２表达降低ꎮ通过ＰＨＤ２敲除小鼠同样证实ＨＩＦ￣２α是导致严重ＰＡＨ的关键介质ꎮ并２α调节的ＣＸＣ１２表达有关ꎮ因而ꎬ靶向于ＰＨＤ２/的潜在策略ꎮ

失活引发的ＰＡＨ依赖于ＨＩＦ￣２α激活而不是ＨＩＦ￣

发现内皮细胞ＰＨＤ２缺陷促进ＰＡＳＭＣｓ增殖与ＨＩＦ￣ＨＩＦ￣２α信号通路是治疗严重ＰＡＨ、逆转肺血管重塑

胞ꎬ肌浆网钙离子２　肌浆网钙离子ＡＴＰＡＴＰ酶２ａ(酶２ａ:ＳＥＲＣＡ２ａ)在血管平滑肌细

调节细胞内钙稳态ꎮ正常情况下ꎬＳＥＲＣＡ２ａ将钙离子(Ｃａ２＋维持在肌浆网内ꎮ当ＳＥＲＣＡ２ａ表达降低ꎬ细胞内)Ｃａ２＋水平增加ꎬ刺激血管平滑肌细胞增殖ꎮ２０１３年ꎬＬａｈｏｕａｒｉａＨａｄｒｉ等[２６]研究发现ꎬ在ＰＡＨ患者及ＭＣＴＣＡ２ａ诱导的大鼠ＰＡＨ模型中ꎬＣＡ２ａ表达显著降低体内实验证实可通过抑制ꎬ雾化吸入ＮＦＡＴꎮ体外实验表明重塑肺血管ＳＥＲ￣/ＳＴＡＴ３ꎬ过表达ＳＥＲ￣

Ⅰ型腺相关病毒携带的减少ＰＡＳＭＣｓ增殖ꎮＳＥＲＣＡ２ａ的ＰＡＨ、血管重塑基因(ＡＡＶ１􀆰、右室肥厚及纤维化ＳＥＲＣＡ２ａ)可降低ꎮ２０１６ＭＣＴ年诱导ꎬ该研究团队进一步研究表明在构建的猪慢性ＰＡＨ模型中ꎬＡＡＶ１􀆰ＳＥＲＣＡ２ａ可有效干预慢性ＰＡＨ进程ꎬ这一方法是安全并切实可行的ꎮ该研究在猪慢性ＰＡＨ调ꎮ通过呼吸道雾化转导模型中同样检测到肺ＡＡＶ１􀆰动脉ＳＥＲＣＡ２ａＳＥＲＣＡ２ａ表不仅可达下以改善心肺血流动力学及右室功能参数ꎬ而且可明显改善肺血管重塑[２７]的靶向治疗潜能ꎮ

ꎮ可见ＳＥＲＣＡ２ａ在ＰＡＨ中其他蛋白类分子与肺动脉高压

除了受体类及酶类分子ꎬ新近还发现了其他的蛋白分子ꎬ它们也参与了ＰＡＨ的发病过程ꎬ抑制、失活或激活这些蛋白分子是治疗ＰＡＨ的又一潜在策略ꎮ

一、上调的蛋白分子

是一细胞核内蛋白１　高迁移率蛋白ꎬ在病理条件下可从胞核释放进１:高迁移率蛋白１(ＨＭＧＢ１)入细胞外环境并激活晚期糖基化终产物受体(ＲＡＧＥ)大鼠一周后诱发炎症反应ꎬ支气管肺泡灌洗液中ꎮ有研究表明ＨＭＧＢ１ꎬＭＣＴ注射浓度增

ＳＤ增加ꎮ最新研究发现ＨＭＧＢ１通过ＲＡＧＥ促进ＰＡＨ的发生发展[３１]通路是治疗ＰＡＨꎮ的潜在治疗方案因而ꎬ靶向于ＨＭＧＢ１ꎮ

/ＲＡＧＥ信号

环￣螺旋转录因子２　Ｔｗｉｓｔ１转录因子ꎬ涉及内皮向间质转化:Ｔｗｉｓｔ１是一种基本的螺旋(ＥｎｄＭＴ)过￣

程[３２]近年有研究表明ꎮＥｎｄＭＴ参与各种血管病理过程Ｔｗｉｓｔ１在ＰＡＨ患者肺组织表达增ꎬ包括ＰＡＨꎮ

加并调节ＥｎｄＭＴ[３３]等[３４]研究发现ꎬ过表达ꎮ２０１７Ｔｗｉｓｔ１年可通过增加转化生长ꎬＴａｄａｎｏｒｉＭａｍｍｏｔｏ因子β受体２(ＴＧＦβＲ２)及Ｓｍａｄ２磷酸化诱导肺动脉内皮间质转化ꎮ在Ｔｗｉｓｔ１丝氨酸４２残基(Ｔｗｉｓｔ１Ｓ４２Ａ)间质转化能力突变后ꎮ而且在内皮细胞过表达ꎬＴｗｉｓｔ１失去诱导肺动脉内皮Ｔｗｉｓｔ１Ｓ４２Ａ突变体也可抑制低氧诱导的ＥｎｄＭＴꎮ另外ꎬ在低氧诱导的ＰＡＨ小鼠模型ꎬＴｗｉｓｔ１敲除明显减轻低氧诱导的α平滑肌激动蛋白(α￣ＳＭＡ)阳性细胞在终末肺动脉积聚ꎮ因此ꎬ调节Ｔｗｉｓｔ１的表达或活性是管理肺高压的有效策略ꎮ

二、下调的蛋白分子

转录因子属于转录调节因子家族１　叉头状(ＦｏｘＯ)转录因子１:ꎬ可分为叉头状(ＦｏｘＯ１、ＦｏｘＯ)

ＦｏｘＯ３、ＦｏｘＯ４、ＦｏｘＯ６多种分子事件的发生四种亚型ꎬ包括细胞增殖ꎮ其中、凋亡ＦｏｘＯ１、分化参与了、肿

瘤发生等等[３５]ＰＡＨ水平降低患者和动物模型的肺小动脉中膜ꎮ２０１４年ꎬＳａｖａｉ等[３６]研究者发现在ꎮ并发现血小板衍生生长因子ＦｏｘＯ１ＢＢ(ＰＤＧＦ￣表达ＢＢ)、肿瘤坏死因子胰岛素生长因子α(ＴＮＦ￣α)１(等可增加ＩＧＦ￣１)、白介素ＦｏｘＯ１６磷酸化及(ＩＬ￣６)、其在核内的释放和降解ꎮ体外实验使用ＦｏｘＯ１抑制剂ＡＳ１８４２８５６增加ＰＡＳＭＣｓ增殖ꎮ平滑肌特异敲除ＦｏｘＯ１小鼠表现出自发性ＰＡＨꎮ然而激活ＦｏｘＯ１

临床肺科杂志　２０１８年９月　第２３卷第９期

抑制ＰＡＳＭＣｓ增殖、迁移ꎬ诱导其凋亡ꎮ激活ＦｏｘＯ１同样可以逆转ＭＣＴ诱导的ＰＡＨ、右室肥厚及血管重塑ꎮ抗肿瘤药物紫杉醇可降低ＦｏｘＯ１磷酸化并提高其在核内的积聚ꎬ从而使ＰＡＳＭＣｓ增殖和凋亡正常化ꎮ在ＭＣＴ及Ｓｕ/Ｈｘ诱导的ＰＡＨ模型ꎬ静脉注射或雾化吸入紫杉醇还可减轻右室肥厚及血管重塑ꎮ最近ꎬＤｅｎｇ等[３７]在慢性血栓性肺动脉高压(ＣＴＥＰＨ)的研究中同样发现ＦｏｘＯ１表达降低ꎬ伴随着Ｂｃｌ￣２蛋白的降低和Ｂａｄ蛋白的增加ꎮ皮尔逊相关系数分析表明ＦｏｘＯ１与平均肺动脉压、Ｂａｄ蛋白１７２３

[２]　ＨＵＡＮＧＳꎬＣＨＥＮＰꎬＳＨＵＩＸꎬｅｔａｌ.Ｂａｉｃａｌｉｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓｔｒａｎｓｆｏｒ￣

ｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃｓｗｉｔｃｈｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｈｙ￣[Ｊ].ＪＰｈａｒｍＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１４ꎬ６６(１０):１４６９－１４７７.

ｖａｓｃｕｌａｒｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ[Ｊ].Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎꎬ２０１５ꎬ６６(４):９０６－９１２.

ｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣ｂｅｔａ１￣ｉｎｄｕｃｅｄｈｕｍａｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｓｍｏｏｔｈｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣１αａｎｄａｒｙｌｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ

[３]　ＤＥＡＮＡꎬＧＲＥＧＯＲＣＴꎬＤＯＣＨＥＲＴＹＣＫꎬｅｔａｌ.ＲｏｌｅｏｆｔｈｅＡｒｙｌ

ＨｙｄｒｏｃａｒｂｏｎＲｅｃｅｐｔｏｒｉｎＳｕｇｅｎ５４１６￣ｉｎｄｕｃｅｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＰｕｌ￣ｍｏｎａｒｙＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ[Ｊ].ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌꎬ２０１８ꎬ５８(３):３２０－３３０.

[４]　ＺＨＡＮＧＷꎬＺＨＵＴꎬＷＵＷꎬｅｔａｌ.ＬＯＸ￣１ｍｅｄｉａｔｅｄｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ

呈负相关ꎬ而与Ｂｃｌ￣２蛋白呈正相关ꎮ说明ＦｏｘＯ１在ＣＴＥＰＨ中与细胞凋亡有着密切的联系ꎮ改变ＦｏｘＯ１综上所述活性成为ꎬＰＡＨＰＡＨ的发病机制是极其复杂的治疗的又一潜在选择ꎮ

ꎬ本

文简略概述了受体类分子、酶类分子及其他蛋白质类分子在ＰＡＨ中的不同表现形式及其作用机理ꎬ并结合相关研究论证了其在ＰＡＨ中的靶向潜能ꎮ然而现有的研究中还存在着很多问题ꎬ如现有的研究大部分只在一两种ＰＡＨ动物模型中得到了验证ꎬ不具有普遍性ꎻ临床研究缺乏ꎻ许多实验研究使用了抑制剂ꎬ而抑制剂是否具有特异性和可能带来的副作用未能阐明ꎮ另一方面ꎬ各种分子之间是否存在相互作用ꎻ是否还隐藏着其它的潜在靶点ꎻ联合使用现有的药物干预ＰＡＨ能否取得更好的疗效ꎻ如何开发高效特异性的分子靶向药物还有待进一步研究ꎮ关于抑制剂的使用及开发高效特异性分子靶向药物ꎬ纳米技术及抗体重组技术ꎬ具有良好的应用前景ꎮ通过纳米技术设计高效安全的药物载体ꎬ可极大减轻药物副作用ꎬ提高药物靶向特异性ꎮ通过抗体重组技术可生产高效特异的分子抗体ꎬ靶向于特异的分子ꎮ值的注意的是ꎬ在对ＢＭＰＲⅡ、ＰＨＤ２、ＳＥＲ￣ＣＡ２ａ、Ｔｗｉｓｔ１因转导、基因敲除等技术等分子的研究中使用了基因突变ꎬ为ＰＡＨ治疗提供了新思

、基路ꎮ而且ꎬ随着精准医疗及ＣＲＩＳＰＲ/Ｃａｓ９基因编辑技术的兴起ꎬ从基因层面干预靶向分子的表达ꎬ在今后ＰＡＨ临床研究及ＰＡＨ治疗中将成为可能ꎮ总之ꎬ找到特异的分子靶点ꎬ应用现有的技术精准的干预ꎬＰＡＨ治疗必将取得新的突破ꎮ

参考文献

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ｏｆ

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ｒｅｖｅｒｓｅｓａｌ.Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ

[１４]ｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ[Ｊ].ＧＲＡＳＥＭＡＮＮＮａｔＭｅｄꎬ２０１５ꎬ２１(７):７７７－ｐｕｌｍｏｎａｒｙ７８５.

ａｒｔｅｒｉａｌｈｙ￣ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｖａｓｃｕｌａｒｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇꎬａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｓＨꎬＤＨＡＬＩＷＡＬｂｌｅｏｍｙｃｉｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄＲꎬＩＶＡＮＯＶＳＫＡＪꎬｅｔａｌ.Ａｒｇｉｎａｓｅ

ｃｏｌｌａｇｅｎｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｐｕｌｍｏｎａｒｙｉｎｎｅｏｎａｔａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎꎬ

ｒａｔｌｕｎｇｓ

１７２４

Ｌ５１０.

临床肺科杂志　２０１８年９月　第２３卷第９期

ｃｙｏｆＡＡＶ１.ＳＥＲＣＡ２ａｉｎｍｏｎｏｃｒｏｔａｌｉｎｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉ￣[２７]ＡｇｕｅｒｏＪꎬＩｓｈｉｋａｗａＫꎬＨａｄｒｉＬꎬｅｔａｌ.ＩｎｔｒａｔｒａｃｈｅａｌＧｅｎｅＤｅｌｉｖｅｒｙｏｆ

ＳＥＲＣＡ２ａＡｍｅｌｉｏｒａｔｅｓＣｈｒｏｎｉｃＰｏｓｔ￣ＣａｐｉｌｌａｒｙＰｕｌｍｏｎａｒｙＨｙｐｅｒ￣ｔｅｎｓｉｏｎ:ＡＬａｒｇｅＡｎｉｍａｌＭｏｄｅｌ[Ｊ].ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌꎬ２０１６ꎬ６７(１７):２０３２－２０４６.

ａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ２０１３ꎬ１２８(５):５１２－５２３.

[Ｊ].ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＬｕｎｇＣｅｌｌＭｏｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１５ꎬ３０８(６):Ｌ５０３－[１５]ＣＨＥＮＢꎬＣＡＬＶＥＲＴＡＥꎬＣＵＩＨꎬｅｔａｌ.Ｈｙｐｏｘｉａｐｒｏｍｏｔｅｓｈｕｍａｎ

ｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆａｒｇｉｎａｓｅ[Ｊ].ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＬｕｎｇＣｅｌｌＭｏｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２００９ꎬ２９７[１６]ＤＵＲＡＮＴＥＷ.Ｒｏｌｅｏｆａｒｇｉｎａｓｅｉｎｖｅｓｓｅｌｗａｌｌｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ[Ｊ].[１７]ＣＨＵＹꎬＸＩＡＮＧＬＩＸꎬＮＩＵＨꎬｅｔａｌ.Ａｒｇｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒａｔｔｅｎｕａｔｅｓ

ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１３ꎬ４:１１１.(６):Ｌ１１５１－Ｌ１１５９.

[２８]ＳＡＤＡＭＵＲＡ￣ＴＡＫＥＮＡＫＡＹꎬＩＴＯＴꎬＮＯＭＡＳꎬｅｔａｌ.ＨＭＧＢ１ｐｒｏ￣

[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１４ꎬ９(７):ｅ１０２４８２.

ｍｏｔｅｓｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎｒａｔｓ

ｐｕｌｍｏｎａｒｙＢｉｏｃｈｅｍꎬ２０１６ꎬ４１２(１￣２):９１ａｒｔｅｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｂｙｈｙｐｏｘｉａ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌＪＩＡＮＧ－９９.ｇａｉｎｓｔｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｅｄＷꎬＳＵＮＢꎬＳＯＮＧｐｕｌｍｏｎａｒｙＸꎬｅｔａｌ.ａｒｔｅｒｉａｌＡｒｇｉｎａｓｅｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｐｒｏｔｅｃｔｓ[Ｊ].Ｍｏｌ

ａ￣

ＭｅｄＪＵＮＧＲｅｐꎬ２０１５ꎬ１２(３):４７４３ＣꎬＧＲÜＮＫꎬＢＥＴＧＥＳꎬｅｔ－４７４９.

ａｌ.ＡｒｇｉｎａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎＲｅｖｅｒｓｅｓ

２０１７ꎬ１８(８):１６０９.

Ｍｏｎｏｃｒｏｔａｌｉｎｅ￣ＩｎｄｕｃｅｄＰｕｌｍｏｎａｒｙＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ

ＢＯＵＣＨＥＲＡＴＨｉｓｔｏｎｅＯꎬＣＨＡＢＯＴＳꎬＰＡＵＬＩＮＲꎬｅｔａｌ.ＨＤＡＣ６:Ａ[Ｊ].ＤｅａｃｅｔｙｌａｓｅＩｍｐｌｉｃａｔｅｄｉｎＰｕｌｍｏｎａｒｙＡｒｔｅｒｉａｌＮｏｖｅｌ

ＣＨＥＮＳｃｉＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅＪꎬＳＹＳＯＬＲｅｐꎬ２０１７ꎬ７(１):４５４６.

ＰｒｏｍｏｔｅｓＪＲꎬＳＩＮＧＬＡＰｕｌｍｏｎａｒｙＳꎬｅｔＶａｓｃｕｌａｒａｌ.ＮｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅＲｅｍｏｄｅｌｉｎｇＰｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏ￣

ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＴａｒｇｅｔｉｎＰｕｌｍｏｎａｒｙＡｒｔｅｒｉａｌＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ[Ｊ].ａｎｄＣｉｒｃｕ￣Ｉｓａ

ＢＵＤＡＳｌａｔｉｏｎꎬ２０１７ꎬ１３５(１６):１５３２ｔｉｏｎＨａｌｔｓＧＤｉｓｅａｓｅＲꎬＢＯＥＨＭＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎＭꎬＫＯＪＯＮＡＺＡＲＯＶ－１５４６.

ｉｎＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌＢꎬｅｔＭｏｄｅｌｓａｌ.ＡＳＫ１ｏｆＰｕｌｍｏｎａｒｙ

Ｉｎｈｉｂｉ￣

Ａｒｔｅｒｉａｌ(３):３７３Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ[ＷＡＮＧ－３８５.

Ｊ].ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄꎬ２０１８ꎬ１９７ｍａｉｎｐｒｏｔｅｉｎＳꎬＺＥＮＧ２ｉｎＨꎬＸＩＥｖａｓｃｕｌａｒＸｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍＪꎬｅｔａｌ.Ｌｏｓｓｉｎｃｒｅａｓｅｓｏｆｐｒｏｌｙｌｐｅｒｉｃｙｔｅｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅｃｏｖｅｒａｇｅ

ｄｏ￣

７(３７):５８８４８ａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓｐｕｌｍｏｎａｒｙＫＡＰＩＴＳＩＮＯＵ－５８８６１.

ａｒｔｅｒｉａｌｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１６ꎬＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＦａｃｔｏｒＰｒｏｌｙｌ￣４￣ＨｙｄｒｏｘｙｌａｓｅＰＰꎬＲＡＪＥＮＤＲＡＮＧꎬＡＳＴＬＥＦＯＲＤＬꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅ

Ｍｏｌ２ＡｘｉｓＲｅｇｕｌａｔｅｓＰｕｌｍｏｎａｒｙＤｏｍａｉｎＡｒｔｅｒｙＰｒｅｓｓｕｒｅ２/Ｈｙｐｏｘｉａ￣ＩｎｄｕｃｉｂｌｅｉｎＭｉｃｅ[Ｊ].ＤＡＩＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１６ꎬ３６(１０):１５８４－１５９４.

ＤｅｆｉｃｉｅｎｃｙＺꎬＬＩＭꎬＷＨＡＲＴＯＮＯｂｌｉｔｅｒａｔｉｖｅｉｎＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＪꎬｅｔＣｅｌｌｓａｌ.ａｎｄＰｒｏｌｙｌ￣４ＨｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃＨｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ２(ＰＨＤ２)

ＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＶａｓｃｕｌａｒｉｎＭｉｃｅＲｅｍｏｄｅｌｉｎｇａｎｄＨｕｍａｎｓａｎｄＴｈｒｏｕｇｈＳｅｖｅｒｅＰｕｌｍｏｎａｒｙＣｅｌｌｓＩｎｄｕｃｅｓＨｙｐｏｘｉａ￣Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ

ＡｒｔｅｒｉａｌＦａｃｔｏｒ￣２α[Ｊ].ＨＡＤＲＩＬꎬＫＲＡＴＬＩＡＮＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ２０１６ꎬ１３３(２４):２４４７ＲＧꎬＢＥＮＡＲＤＬꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ－２４５８.ｅｆｆｉｃａ￣

[２９]ＹＡＮＧｈｉｇｈｍｏｂｉｌｉｔｙＰＳꎬＫＩＭｇｒｏｕｐＤｂｏｘ￣１ꎬＨꎬＬＥＥａｔｔｅｎｕａｔｅｓＹＪꎬｅｔａｌ.ｍｏｎｏｃｒｏｔａｌｉｎｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄＧｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎꎬｉｎｈｉｂｉｔｏｒ[Ｊ].Ｒｅｓｐｉｒｐｕｌ￣ｏｆ

[３０]Ｒｅｓꎬ２０１４ꎬ１５:１４８.

ｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｉｎｒａｔｓＳＵＺＵＫＩＲｅｃｅｐｔｏｒＳꎬＮＡＫＡＺＡＴＯｆｏｒＡｄｖａｎｃｅｄＧｌｙｃａｔｉｏｎＫꎬＳＵＧＩＭＯＴＯＥｎＤ￣ＰｒｏｄｕｃｔｓＫꎬｅｔａｌ.ａｎｄＰｌａｓｍａＨｉｇｈ￣Ｍｏｂｉｌｉｔｙ

Ｌｅｖｅｌｓｏｆ

ＧｒｏｕｐＨｅａｒｔＪꎬ２０１６ꎬ５７(２):２３４Ｂｏｘ１ｉｎＰａｔｉｅｎｔｓＷｉｔｈ－２４０.

ＰｕｌｍｏｎａｒｙＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ[Ｊ].Ｉｎｔ[３１]ＬＩｐｕｌｍｏｎａｒｙＷＪꎬＨＵＫꎬＹＡＮＧＪＰꎬｅｔａｌ.[３２]ｍａｃｏｌＭＡＭＭＯＴＯＳｃｉꎬ２０１７ꎬ２１(１７):３９５０ａｒｔｅｒｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｖｉａＨＭＧＢ１－３９５８.ＲＡＧＥ[Ｊ].ａｆｆｅｃｔｓＥｕｒｔｈｅＲｅｖｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＭｅｄＰｈａｒ￣ｏｆ

ｒｙｌａｔｉｏｎｉｎＡｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓＴꎬＪＩＡＮＧＡꎬＪＩＡＮＧａｎｄＰｕｌｍｏｎａｒｙＥꎬｅｔａｌ.Ｆｉｂｒｏｓｉｓ[ＲｏｌｅｏｆＪ].Ｔｗｉｓｔ１ＡｍＰｈｏｓｐｈｏ￣

ＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌꎬ２０１６ꎬ５５(５):６３３－６４４.

ＪＲｅｓｐｉｒ

[３３]ＲＡＮＣＨＯＵＸｔｈｅｌｉａｌ￣ｔｏ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌＢꎬＡＮＴＩＧＮＹｔｒａｎｓｉｔｉｏｎＦꎬＲＵＣＫＥＲ￣ＭＡＲＴＩＮｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＣꎬｅｔａｌ.Ｅｎｄｏ￣

[Ｊ].[３４]Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ２０１５ꎬ１３１(１１):１００６ＭＡＭＭＯＴＯＨｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｅｄＴꎬＭＵＹＬＥＡＲＴＰｕｌｍｏｎａｒｙＭꎬＫＯＮＤＵＲＩ－１０１８.

ＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈＧＧꎬｅｔａｌ.Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ

Ｔｗｉｓｔ１ｉｎ

[３５]ＰＡＵＬＩＮ２０１８ꎬ５８(２):１９４ＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ￣β￣ＳｍａｄＲꎬＭＩＣＨＥＬＡＫＩＳ－２０７.

Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌꎬ

ｎａｒｙＥＤ.Ａｄｄｒｅｓｓｉｎｇ[３６](１１):１７３２Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ:ＳＡＶＡＩ－１７３５.

ＴｈｅＦｏｘＯ１Ｃａｓｅ[Ｊ].ＣｏｍｐｌｅｘｉｔｙＣｉｒｃＲｅｓꎬ２０１５ꎬｉｎＰｕｌｍｏ￣

１１６ａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＲꎬＡＬ￣ＴＡＭＡＲＩｓｉｇｎａｌｉｎｇＨＭꎬＳＥＤＤＩＮＧｃｏｎｖｅｒｇｅｏｎＦｏｘＯ１Ｄꎬｅｔａｌ.ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎＰｒｏ￣ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ

ｉｎ１３００.

ｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＭｅｄꎬ２０１４ꎬ２０(１１):１２８９ｆａｃｔｏｒ

－

[３７]ＤＥＮＧｐｕｌｍｏｎａｒｙＣꎬＺＨＯＮＧＺꎬＷＵＤꎬｅｔａｌ.ｂｏｌｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｃｕｌａｒｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ[Ｊ].ｒｅｍｏｌｄｉｎｇｉｎａｒａｔＲｏｌｅｍｏｄｅｌｏｆＦｏｘＯ１ｏｆｃｈｒｏｎｉｃａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍ￣ｉｎ

[Ｓｃｉ收稿日期Ｒｅｐꎬ２０１７ꎬ７(１):２２７０.

:２０１７－１２－１８]

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