生理科学进展２０１０年第４ｉ卷第４期 胰高血糖素样肽一２研究的新进展水 吴云红 朱 亮。， 邹 原 宫德正。 （大连医科大学 药事管理教研室 生理学教研室，辽宁大连１ １６０４４） 摘要 胰高血糖素样肽 ２（ｇｌｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ一２，ＧＬＰ一２）是胰高血糖素原基因转录、翻译后处理 加工的３３氨基酸的多肽，ＧＬＰ．２经二酰肽酶Ⅳ水解后，则失去生物学活性。ＧＬＰ一２作为一种肠上 皮特异性生长因子，能促进正常肠黏膜的生长及损伤肠上皮的修复。ＧＬＰ一２通过作用于ＧＬＰ一２受 体（ＧＬＰ－２Ｒ）来发挥生物学作用。ＧＬＰ一２Ｒ在肠道的广泛分布（肠上皮细胞、肠内在神经元、肠内分 泌细胞、肠黏膜下的肌纤维母细胞），提示ＧＬＰ－２可能通过直接、间接等多条途径发挥生物学作用。 本文概括介绍ＧＬＰ．２的特性、生理作用及机制等方面的研究进展。 关键词 胰高血糖素样肽一２；生物学作用；胰高血糖素样肽一２受体 中图分类号Ｒ３３３ 阶段（１Ｏ一１５ｒａｉｎ），接着是较慢的第二阶段（３０～ ６０ｍｉｎ）。快速阶段，营养物质还未到达分布丰富Ｌ 细胞的肠道末端（回肠和盲肠），ＧＬＰ－２的血浆水平 胰高血糖素样肽一２（ｇｌｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ一２， ＧＬＰ一２）是胰高血糖素原基因（ｐｒｏｇｌｕｃａｇｏｎ，ＰＧ）转 录、翻译后处理加工的胰高血糖素衍生肽之一 。 ＧＬＰ一２是一种肠上皮特异性生长因子，与以往的多 升高，不是营养对Ｌ细胞的直接作用。此时的ＧＬＰ一 ２分泌高峰可能是营养物质在肠道近端兴奋迷走神 经、刺激促胃泌素释放肽（ｇａｓｔｒｉｃ—ｒｅａｌｅａｓｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ， ＧＲＰ）和葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（ｇｌｕｃｏｓｅ—ｄｅ— ｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ，ＧＩＰ）的释放，间接刺激Ｌ细 肽类生长因子不同的是，ＧＬＰ一２的作用具有肠道特 异性，大量的动物实验和临床研究表明ＧＬＰ．２能促 进正常小肠的生长和病理损伤肠黏膜的修复 。 ＧＬＰ一２通过Ｇ蛋白偶联受体的多途径机制来发挥生 物学作用： 。 一胞分泌ＧＬＰ一２。相反，ＧＬＰ一２分泌的第二阶段可能 、ＧＬＰ－２的合成、分泌和代谢 是由于摄取的营养物质对Ｌ细胞直接刺激的结果。 ＧＬＰ．２的分泌还受到其他激素的影响，生长抑素可 抑制ＧＬＰ一２的分泌。 Ｄｏｇ（８８％）ＨＡ ＤＧＳ ＦｓＤＥＭ ＮＴＶＬＤ！ＬＡＴＲ ＤＦＩＮＷ ＬＬＱＴＫ １ＴＤ ＨＡ ＤＧＳ ＦＳＤＥＭ Ｎ丁ＶＬＤ ＳＬＡＴＲ ＤＦＩＮＷ ＬＬ０ＴＫ ＩＴＤ 对哺乳动物而言，ＧＬＰ．２是以胰高血糖素原基 因为模板，引起胰腺ｄ细胞、肠Ｌ细胞，以及丘脑下 部、脑干等中枢神经元的单链ｍＲＮＡ转录，被表达 翻译后处理加工的３３氨基酸的多肽，分子量 Ｃｏｗ（８８％１ ３９００Ｄａ。ＧＬＰ一２的氨基酸序列在哺乳动物高度保 守。猪、狗、牛的ＧＬＰ一２与人ＧＬＰ一２ ８８％相同；小鼠 与大鼠、豚鼠的ＧＬＰ～２的区别仅为第１１位氨基酸残 基不同，前者为丝氨酸，后者为天冬氨酸；而大鼠、豚 Ｐｉｇ（８８％）ＨＡ ＤＧＳ ＦＳＤＥＭ ＮＴＶＩ Ｄ ＮＬＡＩＲ ＤＦＩＮＷ ＬＬＨＴＫ ＩＴＤ Ｍｏｕｓｅ ｆ９４％） ＨＡ ＤＧＳ ＦｓＤＥＭ ＳＴＩＬＤ ＮＬＡ！Ｒ ＤＦＩＮｗ ＬＩＱＴＫ ｌ１１） Ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ ｆ９７ ／ＵｏＪ ＨＡ ＤＧＳ ＦｓＤＥＭ ＮＴ］ＬＤ ＮＬＡＴＲ ＤＦＩＮＷ ＬＩＱＴＫ ＩＴＤ Ｒａｔ（９７％、Ｈｕｍａｎ ＨＡ ＤＧＳ ＦＳＤＥＭ ＮＴＩＬＤ ＮＬＡＴＲ ＤＦ１ＮＷ ＬＩＱＴＫ ＩＴＤ ＧＩ Ｐ ２《Ｉ－］ ）ＩｔＡ ＤＧＳ ＦＳＤＥＭ ＮＴＩＬＤ ＮＬＡＡＲ ＤＦＩＮＷ Ｌ１ＯＴＫ ＩＴＤ Ｉｌ ＤＰＰｌＶ － ＧＬＰ ２（３ ３３／ＤＧＳ ＦＳＤＥＭ ＮＴＩＬＤ ＮＬＡＡＲ ＤＦＩＮＷ ＬＩＯＴＫ ＩＴＤ 鼠的ＧＬＰ一２与人ＧＬＰ一２的差异仅为第ｌ９位氨基酸 残基，前者为苏氨酸，后者为丙氨酸（图１）。 在肠道，ＧＬＰ一２以一种依赖营养的方式由肠Ｌ ＧＩ）２ＧＬＰ ２ ＨＧ ＤＧＳ ＦＳＤＥＭ ＮＴＩＬＤ ＮＬＡＡＲ ＤＦＩＮＷ Ｌ Ｏ丁Ｋ ｒＴＤ 图１ 胰高血糖素样肽－２（ＧＬＰ－２）同源序列肽结构 下划线标注为与人序列不同之处，人ＧＬＰ一２（１—３３氨基酸）在二 酰肽酶（ＤＰＰＩＶ）作用下形成ＧＬＰ－２（３－３３氨基酸）。ＧＩｙ２ＧＬＰ－２ （ＧＬＰ一２氨基末端第２位丙氨酸被甘氨酸取代）是人长效ＧＬＰ一２ 类似物（修改自Ｂｕｎ－ｉｎ等．Ｄｏｍｅｓｔ Ａｎｉｍ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００３，２４： １０３～１２２） 内分泌细胞（大多数分布于回肠末端和盲肠）分泌， 主要刺激物是机体摄取的营养成分包括葡萄糖、脂 肪酸和食物纤维等。在健康人体内，具有生理活性 形式的ＧＬＰ－２的血浆水平为１０～１５ｐｍｏｌ／Ｌ，摄取食 物后将增加２～５倍，绝对的峰水平依赖于饮食中的 食量和营养成分。当正常成人摄入营养时，ＧＬＰ一２ 以两个阶段的形式释放到循环系统中，早期是快速 国家自然科学基金资助课题（３０８０１ １２７） 通讯作者 ＧＬＰ一２在血循环中的主要存在形式是完整的 ＧＬＰ一２，即ＧＬＰ一２（１—３３），也有部分经二酰肽酶Ⅳ （ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ，ＤＰＰＩＶ）水解氨基末端前两 个氨基酸残基后形成的ＧＬＰ一２（３—３３），则ＧＬＰ一２失 去生物学活性（图１）。ＤＰＰＩＶ又称ＣＤ２６，是一种细 胞表面的参与信号转导的糖蛋白，同时具有蛋白水 解酶活性，分布广泛，在白细胞、小肠上皮细胞、肝、 肾和血浆中均可发现。因此，大多数ＧＬＰ一２进入循 环系统后会被事先存在的ＤＰＰＩＶ灭活。ＤＰＰＩＶ的 作用位点是ＧＬＰ一２氨基末端第２位的丙氨酸残基， 如果用甘氨酸残基取代后形成［Ｇｌｙ２］ＧＬＰ一２，则能 抵抗ＤＰＰＩＶ的降解作用，从而提高ＧＬＰ一２的活性效 应（图１）。血循环中ＧＬＰ一２（１—３３）和ＧＬＰ一２（３— ３３）的生物半衰期较短，在人体分别约为７分钟和 ２７分钟，其降解产物通过肾脏代谢。机体ＤＰＰＩＶ 的活性和肾的清除率是影响ＧＬＰ一２代谢水平的重 要因素。Ｈａｎｓｅｎ等（２００７）运用测定器官中动静脉 的ＧＬＰ一２浓度差的方法研究ＧＬＰ一２的代谢，结果显 示，完整的ＧＬＰ一２可以通过不依赖ＤＰＰＩＶ的机制被 肾脏、内脏床（不包括肝脏）和周边组织（下肢）摄取 和清除，是ＧＬＰ．２代谢的另一重要途径。 二、ＧＬＰ－２的生理作用 Ｂｕｒｒｉｎ等（２００７）发现，ＧＬＰ一２能促进新生仔猪 小肠的重量、长度和肠绒毛高度的增加并呈剂量依 赖效应。Ｔｓａｉ等（１９９７）研究表明，ＧＬＰ．２通过促进 肠隐窝细胞的增生，抑制肠上皮细胞和隐窝细胞的 凋亡，促进成年小鼠小肠和大肠的湿重增加。Ｍｅｉｅｒ 等（２００６）的研究显示，ＧＬＰ一２促进了健康志愿者对 营养物质的吸收。因此，ＧＬＰ一２被认为是一种生理 状态下的肠道营养因子。 ＧＬＰ一２减轻右旋糖酐硫酸钠诱导的小鼠溃疡性 结肠炎和ＨＬＡ—Ｂ２７转基因Ｆｉｓｈｅｒ大鼠结肠炎症及 黏膜损伤。Ｂｕｃｈｍａｎ等 进行的治疗溃疡性结肠炎 患者的Ⅱ期临床试验，表明［Ｇｌｙ２］ＧＬＰ一２治疗组临 床缓解率高于安慰剂组，治疗效应呈剂量依赖性。 与以往研究不同的是，Ｓｉｇａｌｅｔ等（２００７）发现ＧＬＰ一２ 增加溃疡性结肠炎大鼠体重、减少炎症介质，其作用 是通过增加肠内黏膜下神经元ＶＩＰ的合成来实现 的，应用特异性ＶＩＰ竞争抑制剂可阻断ＧＬＰ．２的上 述作用，提示肠内在神经元可能参与了ＧＬＰ一２对炎 症性肠病的保护作用。 Ｊｅｅｐｅｓｎ等（２００１）证实，外源性ＧＬＰ一２增加短肠 综合征患者吸收的绝对量和相对量。长效ＧＬＰ一２ 类似物Ｔｅｄｕｇｌｕｔｉｄｅ治疗短肠综合征患者的Ⅱ期临 生理科学进展２０１０年第４１卷第４期 床试验中，结果显示Ｔｅｄｕｇｌｕｔｉｄｅ显著增加肠绒毛高 度、隐窝深度和有丝分裂指数。评价Ｔｅｄｕｇｌｕｔｉｄｅ治 疗稳定性短肠综合征患者的长期疗效和副作用的Ⅲ 期临床试验正在进行 ，新近的初步结果显示，每 天０．０５或０．１０ｍｇ／ｋｇ的Ｔｅｄｕｇｌｕｔｉｄｅ能促进短肠综 合征患者营养的吸收，其安全性和耐受性良好 Ｊ。 国内也有研究报道，ＧＬＰ一２可以促进短肠大鼠、 烧伤大鼠、放射损伤小鼠肠上皮的恢复。本实验 室 ７１也证实ＧＬＰ一２可减轻小鼠肠缺血一再灌注损伤， ＧＬＰ一２使肠绒毛病理损害减轻，ＤＡＯ活性回升，细 菌易位率回降。其作用机制可能通过上调解偶联蛋 白－２（ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ２，ＵＣＰ２）表达，减少ＭＤＡ含 量来实现。本实验室研究表明 ⅢＪ，ＧＬＰ一２对移植 小肠有保护作用，在同基因大鼠小肠移植后应用 ＧＬＰ－２，可促进肠黏膜增殖、抑制其凋亡，从而改善 肠屏障功能，促进移植小肠结构和吸收功能的恢复。 三、ＧＬＰ－２多途径的作用机制 已有的大量研究表明，ＧＬＰ．２通过作用于ＧＬＰ一 ２Ｒ来发挥生物学作用。人ＧＬＰ一２Ｒ基因位于染色 体１７ｐ１３．３，克隆人和大鼠ｃＤＮＡ编码的ＧＬＰ一２Ｒ， 显示其为Ｇ蛋白偶联受体超家族成员，有７个跨膜 结构域，同ＧＬＰ一１、胰高血糖素和葡萄糖依赖的促 胰岛素多肽（ＧＩＰ）受体具有高度的同源性。ＧＬＰ－２Ｒ 分布相当广泛，分别和或联合应用免疫组化、原位杂 交、ＲＴ．ＰＣＲ、Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ和Ｓｏｕｔｈｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ分析的 一系列研究显示，ＧＬＰ一２Ｒ在肠上皮细胞、胃上皮细 胞、肠内在神经元、肠内分泌细胞、肠粘膜下的肌纤 维母细胞、胰岛Ａ细胞、大脑皮层、小脑、下丘脑、杏 仁体、海马、齿状回和肺中表达（表１）。 ＧＬＰ．２Ｒ在肠道的广泛分布提示，ＧＬＰ．２可能通 过多条途径最终促进正常小肠的生长和病理肠黏膜 的恢复，这是新近研究得出的观点。一方面ＧＬＰ一２ 通过分布于肠上皮细胞ＧＬＰ．２Ｒ直接促进肠上皮细 胞的增殖，抑制其凋亡。另一方面ＧＬＰ一２通过分布 于肠内其他部位的ＧＬＰ一２Ｒ间接发挥保护肠道细 胞、促进肠功能恢复的作用，ＧＬＰ．２作用肠内在神经 元、肠内分泌细胞的ＧＬＰ－２Ｒ，使二者产生神经递质 和激素（一氧化氮、血管活性肠肽、５一羟色胺等），促 进肠隐窝细胞的增殖，增加肠系膜血液供应，减少胃 酸分泌和抑制胃排空；ＧＬＰ一２作用肠黏膜下的肌纤 维母细胞ＧＬＰ一２Ｒ，使其产生生长因子（ＩＧＦ一１、ＩＧＦ一 ２、ＫＧＦ等），促进肠上皮增殖和功能改善。可见， ＧＬＰ一２通过肠道广泛分布的ＧＬＰ一２Ｒ，直接或间接发 挥促进肠上皮增殖，抑制凋亡，增加肠道血供，抑制 生理科学进展２０１０年第４１卷第４期 胃排空和胃酸分泌，促进肠黏膜吸收功能和屏障功 能改善等多方面的生物学功能，这可能也是ＧＬＰ一２ 作用强于以往发现的其他肠生长因子的原因。 表１ 已发现的胰高 糖素样肽一２受体的分布 ＲＴ—ＰＣＲ：逆转录聚合酶链反应；ＩＨＣ：免疫组化；ＩＳＨ：原位杂交；ＬＣＭ：激光捕获显微切割技术；ＷＢ：蛋白质印迹；ＳＢ：ＤＮＡ印迹 （修改自Ｄｕｂ０等．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２００７，２９３：Ｅ４６０～４６５） 由于缺乏表达内源性ＧＬＰ－２Ｒ的细胞株，ＧＬＰ一 ２Ｒ活化后下游调节因子及信号转导途径还不是很 明确。Ｊａｓｌｅｅｎ等（２００４）用Ｃａｃｏ一２细胞模型研究表 的临床应用前景。目前，ＧＬＰ－２治疗溃疡性结肠炎 和短肠综合征分别进行了Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。总 之，无论是ＧＬＰ一２代谢的不依赖ＤＰＰＩＶ的机制， ＧＬＰ一２通过肠内在神经元对炎症性肠病的发挥保护 明，在酪氨酸激酶、ＰＩ一３Ｋ和ＭＡＰＫ三条信号转导通 路，ＧＬＰ一２通过激活ＥＲＫ１和ＥＲＫ２途径，促进肠上 皮细胞的增殖，并可通过增加细胞周期蛋白Ｄ１、细 胞周期蛋白Ｅ和细胞周期蛋白Ａ（ｃｙｃｌｉｎｓ Ｄ１、Ｅ、Ａ） 的表达来发挥协同作用。Ｙｕｓｔａ等（２００２）利用转染 大鼠ＧＬＰ一２Ｒ的ＢＨＫ成纤维细胞（ｂａｂｙ ｈａｍｓｔｅｒ ｋｉｄ— ｎｅｙ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ）的研究显示，ＧＬＰ一２通过ｃＡＭＰ、ＰＫＡ 依赖的机制激活ＡＰ．１，从而刺激细胞生长，同时 作用，还是新发现的ＧＬＰ一２对移植小肠的保护作 用，以及ＧＬＰ一２通过肠内在神经元、肠内分泌细胞、 肠黏膜下的肌纤维母细胞、多途径的间接作用机制， 都加深了人们对ＧＬＰ一２肠道保护作用的认知水平。 今后的研究中，发现ＧＬＰ一２新的治疗靶点和ＧＬＰ一２ 临床应用的安全有效性评价是其临床研究迫切需要 回答的问题；机制研究方面，ＧＬＰ一２多途径的作用机 制的具体信号转导通路是研究的难点和重点；另外， ＧＬＰ一２强大的特异性促肠生长特性，是否也有可能 促进肠道肿瘤的发生和已有肠道肿瘤的生长和转 移，这对于ＧＬＰ一２的临床应用（特别是长期使用）和 患者的选择至关重要，相关研究很少，也是今后基础 ＧＬＰ一２通过减少线粒体细胞色素ｃ释放，减少原癌 基因Ｂａｘ的表达抑制了线粒体途径的细胞凋亡。 Ｋｏｅｈｌｅｒ等（２００５）利用Ｈｅｌａ细胞分析ＧＬＰ一２Ｒ信号 转导发现，ＧＬＰ一２激活Ｒａｓ／ＭＡＰＫ途径，并且ＧＬＰ一２ 刺激的ＥＲＫ１和ＥＲＫ２的激活至少部分由ｐ 亚基 所介导。 四、结语与展望 和临床研究需共同解决的问题。 参考文献 ＧＬＰ一２作为一种肠上皮特异性生长因子，有强 大的促进损伤肠上皮恢复的作用，且强于其他非特 异性肠上皮生长因子，这些优点显示了ＧＬＰ一２良好 １ Ｙａｚｂｅｃｋ Ｒ，Ｈｏｗａ￣ｈ ＧＳ，Ａｂｂｏｔｔ ＣＡ．Ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ａｎｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｓ ｇｌｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－２ 生理科学进展２０１０年第４１卷第４期 一～一２ 一一一一３ 一一 一４ 一一一一５ 一一 ６ Ｍａｒｄｉｎｉ ＨＥ，ｄｅ Ｖｉｌｌｉｅｒｓ ＷＪ．Ｔｅｄｕｇｌｕｔｉｄｅ ｉｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｄａｐ－ ｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｐａｉｒ：ｌｉｇｈｔ ａｔ ｔｈｅ ｅｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｔｕｎｎｅ１．Ｅｘｐｅ￣Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｆｉｇ Ｄｒｕｇｓ，２００８，１７：９４５～９５１． ７ Ｌｉｌｉ Ｇｕａｎ，Ｄｅｚｈｅｎｇ Ｇｏｎｇ，Ｔｉａｎ Ｎａｎ，ｅｔ ａ１．Ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ ｐｒｏ— ｔｅｉｎ ２ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ￣ｕｃａｇｏｎ ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ２ ｏｎ ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ ｗｉｔｈ ｉｓｃｈｅｍｉａ ａｎｄ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｄｉｇｅｓｔ Ｄｉｓ Ｓｃｉ，２００５，５０：５５４～５６０． ８ Ｚｈｕ Ｌ，Ｇｏｎｇ ＤＺ，Ｚｏｕ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｃｅｒｖｉｃａｌ Ｈｅｔｅｒｏｔｏｐｉｃ Ｓｍａｌｌ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ Ｒａｔｓ ｕｓｉｎｇ Ａｒｔｅｒｙ Ｓｌｅｅｖｅ Ａｎａｓ— ｔｏｍｏｓｉｓ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ，２００８，４０：１６４５～１６４９． ９朱亮，宫德正，邹原，等．ＧＬＰ－２对移植小肠结构和功能 ～一 ～一～一～一 一～一一～～一 ～一～一～一一～一一～ 恢复的促进作用．中国组织工程研究与临床康复，２００８， １２：３４０１～３４０５． １０ Ｚｈｕ Ｉ ，Ｚｏｕ Ｙ，Ｇｏｎｇ ＤＺ，ｅｔ ａ１．Ｇｌｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ一２ ｉｍｐｒｏｖｅ ｇｒａｆｔ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｕｐｔａｋｅ ａｆｔｅｒ ｏｒｔｈｏ— ｔｏｐｉｃ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ．Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ，２００８，２３（Ｓｕｐｐｌ ５）：Ａ９１． 人类乳头瘤病毒１６抑制干扰素－Ｋ的表达 ２００８年度诺贝尔生理学或医学奖的一半颁发给了德国科学家Ｈａｒｌａｄ ＺＩＩＦ Ｈａｕｓｅｎ，表彰其发现了“人类乳 头瘤病毒（ＨＰＶ）是引起宫颈癌的原因”。此后，科学家们对ＨＰＶ的致癌机制进行了深入研究并取得了一些 有意义的进展。最近，德国科学家又在该研究领域取得了重要进展，研究成果发表在２００９年１１月１５日出 版的《癌症研究》（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）上。 干扰素（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ，ＩＦＮ）是机体针对病毒感染产生的具有抗病毒作用的蛋白质。此前，科学家已就ＩＦＮ一 ／ｐ在对高危型ＨＰＶ１６／１８感染的免疫应答中的作用进行了研究，但对只在角化细胞中特异性表达的ＩＦＮ．１４． 的作用并没有研究过。此次，德国海德堡大学的Ｆｒａｎｋ Ｒ６ｓｌ等以高危型ＨＰＶ１６感染阳性的人包皮角质细胞 （ｈｕｍａｎ ｆｏｒｅｓｋｉｎ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ，ＨＦＫ）和宫颈癌细胞系为研究对象，揭示了ＩＦＮ．Ｋ与ＨＰＶ感染的关系。ＨＰＶ１６ 感染宫颈上皮细胞后将其基因组整合到宿主细胞基因组中，表达癌蛋白Ｅ６和Ｅ７，使细胞获得无限增殖的能 力，进而发生癌变。研究人员检测了各实验细胞系中ＩＦＮ—Ｋ的表达水平，结果显示在Ｅ６表达阳性的ＨＦＫ细 胞及癌细胞中ＩＦＮ—Ｋ不表达，而在Ｅ７表达阳性及正常ＨＦＫ细胞中ＩＦＮ，Ｋ表达正常。结果表明Ｅ６能负性调 节ＩＦＮ—Ｋ的表达，使受感染细胞无法产生干扰素杀灭病毒。为了验证体外实验的临床意义，研究人员检测了 人活检组织中ＩＦＮ—Ｋ的表达水平，结果显示ＩＦＮ。Ｋ在ＨＰＶ１６感染阴性的正常宫颈上皮细胞中表达正常，在 宫颈上皮内瘤样变一１级（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉｌａ ｎｅｏｐｌａｓｉａ，ＣＩＮ．１）细胞中表达有所下降，而在癌细胞中则完全 不表达，结果与体外实验一致。整个实验首次确定了ＩＦＮ．Ｋ基因是高危型ＨＰＶ攻击的一个新的靶点，揭示 了ＨＰＶ逃避机体免疫应答的一种新的机制。 （Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００９，６９：８７１８～８７２５）（宋伟）