细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控学说
老年人器官功能衰退丧失主要原因是器官组织中的成体干细胞本身衰老造成的，因为由衰老的成体干细胞分化的功能细胞也是衰老的功能细胞，而衰老的功能细胞稳定性和处理各种生理生化能力较差也不稳定。因此阐明细胞衰老机制非常重要。
关于细胞衰老机制的理论太多，目前比较靠谱的是端粒学说，因为其它的衰老学说没能象端粒学说一样光延长端粒就能大幅度延长细胞分裂次数，但很多证据表明，端粒学说还不能让细胞无限分裂。例如，Bodnar 等将人端拉酶催化亚单位cDNA转染人视网膜色素上皮细胞或成纤维细胞后，衰老速率减慢，体外倍增代数延长了约20代。所以，人类体细胞引入端粒酶似能“延年益寿”，但不能使细胞长生不老。Kiyone等报道，使人上皮细胞永生化，既要引入端粒酶，还要使Rb和p16INK4等抑癌基因失活。可见有端粒酶活性只是人类体细胞长生不老的条件之一，如使其永生化，还应辅以其他条件。摘自《端粒酶的医学应用前景与局限性》，童坦君，张宗玉，中华医学杂志，2003年。
核糖体DNA与衰老的研究也有很多，但研究都是认为是衰老的表征，而非衰老的原因。
综上可知目前对衰老机制还是未知和无解，因此迫切需要发展新的理论。
由于端粒与衰老和核糖体与衰老的研究都是分开的，已经习以为常，因此几乎没人会想到统一起来解释细胞衰老机制，我提出的衰老新理论创新之处是把端粒与核糖体DNA统一起来，认为端粒与核糖体DNA总量是决定细胞分裂次数的，获得比较完整的衰老理论，但目前还没有通过实验验证，也可以说是假说吧。简单的说，本假说的中心思想就如下：
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端粒和核仁区会结合存储一些与染色质修饰等有关的因子，因此，随着端粒和核糖体的DNA拷贝数减少，本来存储在端粒和核仁区的这些因子转而用来改变染色质和线粒体，抑制了基因转录和蛋白质合成及线粒体生产能量。而细胞衰老的主要表现就是蛋白质合成和ATP合成减少。
本稿中的其它内容主要是为了理论更完善更自洽，以让读者对衰老理论有个更全面认识，因为我接触过很多研究衰老的专家，他们知识面很有限，对于一个理论有没有漏洞都看不出来。
近年来对衰老研究几乎停滞不前。例如年轻血液抗衰老法，年轻血液根本无法逆转衰老，因为用小牛血清或鸡胚汁培养细胞，最终细胞照样衰老和停止分裂，提示，年轻的血清或鸡胚汁还是无法挽救细胞走向衰老的命运。清除衰老细胞抗衰老法也会因为衰老细胞清除掉会加速周围细胞分裂，而细胞分裂会导致端粒缩短，有报道清除衰老细胞会导致干细胞耗竭。最近发现清除p16阳性肝细胞还会导致肝纤维化。因此，清除衰老细胞延长寿命很有限，报道的清除衰老细胞用的是早衰小鼠，如果用正常衰老小鼠效果会更差，延寿数据更不明显。
谢谢！
细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控学说
【摘要】 细胞为什么会发生“复制型衰老”和“时序型衰老”？细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控学说认为，染色体中的端粒DNA和核糖体DNA会募集并降解沉默信息调节因子SIRTs和抑癌蛋白p53等因子，由于SIRTs和p53等因子会导致染色质固缩化和阻遏线粒体合成ATP，因此，随着染色体中的端粒DNA和核糖体DNA的拷贝数不断
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减少，加载到染色体和线粒体上有效性的SIRTs和p53等因子就会越来越多，从而使染色质固缩化程度越来越高，总RNA、蛋白质和ATP的合成速率就会越来越低，使细胞越来越衰老。新陈代谢会促使端粒DNA和核糖体DNA转录，而转录过程会增加端粒和核糖体的DNA损伤，在修复损伤过程会导致端粒和核糖体的DNA重复序列的拷贝丢失。热量限制、雷帕霉素、二甲双胍等抗衰老药的延寿机理就是通过减少端粒和核糖体的DNA重复序列的拷贝丢失。
【关键词】衰老学说；干细胞；染色质固缩化；端粒；rDNA；细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控学说
Telomere DNA and Ribosomal DNA Co-regulation Model for Cell Senescence
【Abstract】Why do cells undergo \"replicative aging\" and \"chronological aging\"? The telomere DNA and ribosomal DNA co-regulation model of cell senescence holds that,Telomere DNA and ribosomal DNA in chromosomes can combine and degrade factors such as SIRTs and cancer suppressor protein p53,an anti-cancer protein. because SIRTs and p53 and other factors can cause chromatin condensation and inhibit mitochondria from synthesizing ATP, as the copy numbers of telomere DNA and ribosomal DNA in chromosomes decrease continuously, more and more SIRTs and p53 and other factors are loaded on chromosomes and mitochondria, thus causing chromatin condensation to become higher and higher, and the synthesis rate of total RNA, protein and ATP to become lower and lower, causing cells to age more and more. Metabolism will promote the transcription of telomere DNA and ribosome DNA, and the transcription process will increase the DNA damage of telomere and ribosome, which will lead to the
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loss of copies of DNA repeat sequences of telomere and ribosome in the repair process. The mechanism of prolonging life of anti-aging drugs such as caloric restriction, rapamycin and metformin is to reduce the copy loss of DNA repeat sequences of telomeres and ribosomes.
【Keywords】Aging theory; Stem cells; Chromatin condensation; Telomere；rDNA ；Telomere DNA and Ribosomal DNA Co-regulation Model for Cell Senescence
细胞发生的各种功能减退，或逐渐停止分裂并趋向死亡的现象称“细胞衰老”。那么，个体和细胞为什么会衰老？
1 个体衰老原因
个体是由成体干细胞和功能细胞组成的。由年轻的成体干细胞分化补充的功能细胞是年轻的功能细胞，个体就会显得年轻。由衰老的成体干细胞分化补充的功能细胞是衰老的功能细胞，个体就会显得衰老，因此，造成个体衰老的原因，归根结底是由成体干细胞本身衰老造成的［1、2］，而非干细胞数量的减少，因为老年个体中的毛囊干细胞数量不变，造血干细胞数量反而是年轻个体5-20倍。据此，只要找到导致细胞衰老的原因，就能让衰老的细胞或个体返老还童。
2 衰老理论已进入死胡同
衰老理论或学说已有300多个，但没有一个能自圆其说。
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1、端粒学说：主流观点认为，Haiflick界限是由端粒长度决定的。然而，人端粒酶催化亚基基因（hTERT）转染视网膜色素上皮细胞或成纤维细胞，细胞只能倍增20多次（Bodnar 等，1998）；Helen M.Blau等［3］将hTERT modRNA递送到成纤细胞瞬间延伸端粒，即使多次延伸端粒，最多只能倍增28次。至于为什么？她们认为可能是由于细胞积累了非端粒的DNA损伤。然而，HeLa细胞也会迅速积累非端粒的DNA损伤［4］，但HeLa细胞的分裂次数仍然是无限的。说明端粒缩短不是导致细胞衰老和Haiflick界限的唯一原因，DNA损伤也不会导致细胞衰老。
2、核糖体基因（rDNA）学说：（1）1997年，Sinclairs等认为，酵母细胞积累染色体外环形rDNA（ERC）是导致衰老的原因。然而，有一种没有ERC水平升高的酵母菌株寿命反而更短( Heo 等，1999)，说明细胞衰老并非是由ERC积累造成的；（2）只有20和40个拷贝rDNA的酵母菌株，基因组整体会变得不稳定性，据此认为低拷贝数的rDNA导致的基因组的不稳定性是导致酵母细胞衰老的原因［5］。然而，衰老的野生型酵母菌株，仍然还有100个rDNA拷贝，说明酵母细胞衰老并非是基因组的不稳定性造成的；（3）由于细胞衰老过程蛋白质合成速率是逐渐下降的，而且蛋白质合成过程需要消耗核糖体RNA（rRNA），再说转录成rRNA的rDNA是多拷贝的，其拷贝数也会随着细胞衰老而逐渐减少。那么，导致细胞衰老过程蛋白质合成速率下降的原因，是不是因为rDNA拷贝数减少而引起rRNA供不应求？为此，1972年，Johnson就提出了细胞衰老的核糖体基因的选择性丢失学说。然而Johnson的观点也是错误的，因为在含有40个拷贝和140个拷贝rDNA的啤酒酵母细胞中，rRNA含量几乎是相同的。
3、表观遗传学说：DNA甲基化水平会随着年龄或细胞分裂次数的增加而下降，据此认为DNA甲基化水平下降是导致细胞衰老的原因。然而，秀丽隐杆线虫等少数动物中并不存在DNA胞嘧啶甲基化现象。还有，细胞的转分化和重编程都会改变DNA甲基化模式和染色质修饰，然而，唯有重编程才能让细胞返老还童。至于为什么？我认为是因为重编
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程的细胞同时有端粒等重复序列DNA的拷贝数重置，而转分化细胞没有，说明导致细胞衰老的原因不在于DNA甲基化模式的改变或染色质的修饰。
4、自由基学说：考虑到被自由基破坏掉的大分子会很快被更新掉，因此，一定水平的自由基不一定会导致衰老，甚至有意想不到的好处。例如，有人发现百草枯会产生超氧化物和过氧化氢，但浓度为0.01-0.1mM的百草枯处理线虫不但不会缩短寿命，而且还使寿命最高延长了58%。
5、衰老基因学说：人体衰老过程，是生理生化不断变化的过程，而衰老过程一些所谓的与衰老有关的衰老基因或长寿基因的排列、拷贝数都没有发生任何变化，因此，衰老的原根本原因不是基因出问题，基因仅仅是影响衰老快慢的众多因素之一。据此说明，在因果关系中，衰老细胞炎症因子基因的高表达不是细胞衰老的原因，而是结果。
6、代谢残渣积累学说：1965年，Haiflick把年轻的细胞核植入去核的衰老的细胞质中，结果细胞恢复了分裂，这不但说明细胞核是决定细胞衰老的部位，而且细胞质中的代谢废物、突变的线粒体、交联的大分子等等的代谢残渣都会被年轻的细胞核选择性地清除掉。因此，在导致细胞衰老的因果关系中，代谢残渣的积累不是导致细胞衰老的原因，而是细胞衰老产生的结果。我在2002年4月1日科技日报发表的《我们能长生不老吗》曾指出：“异常或失效的线粒体会被溶酶体识别吞食；”。溶酶体选择性吞食线粒体称“线粒体自噬”(mitophagy)，这一名词由Lemasters于2005年提出。
还有很多衰老学说也是错误和漏洞百出的，由于篇幅有限，就不说了。因此迫切需要推出全新的衰老学说。
调控细胞分裂次数和衰老的底层物质是什么？由于组蛋白、RNA等组份降解多少就能
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补充多少，因此，唯一候选物质就是DNA。由于细胞衰老是一个连续变化的过程，而大部分的DNA在一个生命周期中的排序和拷贝数都没有发生改变，因此，决定细胞衰老和分裂次数的底层装置只能是拷贝数可变的重复DNA［1］。
3 细胞衰老的主要表现
细胞衰老过程的表现是各种各样的，但总结起来主要有5大特征:（1）染色质逐渐固缩化。例如，在体外培养的细胞中，晚代细胞的细胞核里可以明显的看到染色质的固缩化，而早代只有轻微的固缩；（2）细胞的总蛋白质合成速率逐渐下降。例如，和年轻大鼠相比，老年大鼠淋巴细胞的rRNA与mRNA和蛋白质合成下降了近20倍；（3）在同一种分化的细胞，基因表达谱会随着年龄的增长而逐步改变，因此，从胚胎到成年和老年过程的个体发育、成熟和衰老的本质就是早中晚三个不同基因群程序化表达的结果（李振刚，1985）。例如，肝细胞在胎儿期表达早期基因群，如甲胎蛋白等，不表达白蛋白；出生后停止表达甲胎蛋白，转而表达中期基因群，如白蛋白等；老年期逐渐停止表达白蛋白，转而表达晚期基因群，如衰老标志蛋白2（senescence marker protein 2）等；（4）线粒体生产三磷酸腺苷（ATP）速率逐渐下降。例如，大鼠肝组织ATP水平，幼年组为0.24±0.06 nmol/L,成年组为0.19±0.10 nmol/L,老年组为0.06±0.03 nmol/L（胡祥上等，2009）；（5）新陈代谢率逐渐下降。总之，与年轻细胞相比，衰老细胞的总蛋白质合成速率和线粒体生产ATP速率都是下降的，这可能是引起细胞衰老的主要原因，因为维持细胞的三维结构、生长、分裂、分化和新陈代谢都需要消耗蛋白质（酶）和ATP。
细胞总蛋白质合成速率的下降是由染色质固缩化造成的，因为染色质固缩化不利于DNA转录。而染色质固缩化主要是由染色质中的组蛋白乙酰化、磷酸化等修饰水平下降造成的。基因表达谱的改变与染色质中的DNA和组蛋白的各种化学修饰差异和水平改变有关。新陈代谢率下降与总蛋白质和ATP的合成速率下降有关。因此，寻找细胞衰老机制主
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要集中在染色质的组蛋白各种修饰水平的调控和线粒体合成ATP速率的调控。
4 细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控学说
在酵母细胞中发现一类具有组蛋白去乙酰化酶作用的蛋白称“沉默信息调节因子”，包括Sir2、Sir3和Sir4等。其它生物也表达Sir2的相关蛋白sirtuins（SIRTs），哺乳动物中的SIRT1与酵母中的Sir2同源性最高，在哺乳动物中发现的SIRTs包括SIRT1-SIRT7。
Sir2与Net1(核仁蛋白)和Cdcl4(磷酸酯酶)一起负责沉默rDNA区域的转录。Sir2与Sir3和Sir4一起负责沉默端粒（Straight等，1999；Hecht等，1997）。SIRT6会与端粒结合(Cardus et al. 2013)。SIRT7会与 rDNA 结合(Ford 等，2006)。在复制衰老过程中，SIRT7从核仁转移到染色质和细胞质(Grob 等人，2009年)。rDNA拷贝数减少时沉默因子会转而增加了端粒沉默（Michel等，2005）。染色质沉默需要Sir2、Sir3和Sir4等参与，Sir2负责组蛋白的脱乙酰化，Sir3通过与低乙酰化的组蛋白H3和H4的氨基尾部作用以阻止DNA转录，Sir4与组蛋白的尾部相互作用可以使沉默染色质更稳定。Sir4也定位在线粒体中（哺乳动物SIRT4与酵母Sir4蛋白同源），SIRT4会抑制线粒体中谷氨酰胺代谢进入三羧酸循环（TCA），从而抑制ATP的生成。过表达SIRT4会抑制细胞增殖。
在细胞衰老过程中，组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶活性都降低，但相对于组蛋白乙酰化酶，组蛋白去乙酰化酶有效性是增加的，从而导致组蛋白H3和H4整体乙酰化水平逐渐降低［6］。
持续抑制抑癌蛋白p53会使成纤维细胞无限增殖［7］；敲除p53基因可使肝细胞无限增殖［8］。说明p53是控制衰老的主控因子，p53蛋白也会间接使染色质的固缩化，这与p53蛋白本身和p53蛋白广泛调控的下游基因p21、p16、Rb等有关［9］。过表达Rb或
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p16INK4a能使染色质固缩化（Narita等，2003；Masashi等，2006）。p53蛋白也会抑制rDNA转录（蛋白质合成需要消耗rRNA）、细胞周期、线粒体生产ATP、端粒酶逆转录酶（TERT）活性（TERT能增加线粒体呼吸链活性和抗氧化能力，H aendeler等，2009）等等等等。活化的 p53蛋白会抑制 SIRT1表达(Grabowska 等，2016)。而衰老的细胞p53活性上升，这一定程度解释了衰老细胞SIRT1的减少。SIRT1或SIRT2可使p53蛋白去乙酰化而丧失活性（Avalos等，2002）。因此，随着衰老过程SIRT1减少，p53蛋白活性会上升。
小鼠衰老细胞的端粒长度还剩很长，人类衰老细胞的端粒长度还剩约5kb或相当儿童细胞端粒长度的一半，因此，把衰老细胞p53活性升高的事实理解成端粒过短导致DNA损伤而激活p53基因表达是不合理的。p53蛋白主要集中在核仁区，也会与端粒结合蛋白TRF1、TRF2、TRBP1结合而存储在端粒上（李 玲，等，2004；徐熠熠，2008）。p53蛋白会在核仁中降解［10、11］。SIRTs主要通过泛素化途径降解。
综上所述，我提出了“细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控学说”是这样的：由于染色体中的端粒DNA和rDNA会募集并降解细胞中的SIRTs和p53蛋白等因子，因此，端粒DNA和核糖体DNA的总拷贝数决定着SIRTs和p53蛋白等因子在基因组中的有效浓度和DNA与染色质的化学修饰和状态。如上所述酵母sirtuins或哺乳动物SIRTs等都会参与组蛋白去乙酰化修饰和沉默rDNA，p53蛋白等也会导致染色质固缩化和沉默rDNA，这些因素都共同阻遏了蛋白质的合成。增加的p53、SIRT4和减少的与呼吸相关蛋白（已观察到线粒体中很多酶活性发生增龄性下降）和TERT会共同阻遏线粒体合成ATP。因此，随着染色体中的端粒DNA和核糖体DNA的拷贝数不断减少，SIRTs虽然是呈增龄性下降，但相对于组蛋白乙酰化酶，加载到染色体和线粒体上有效性的SIRTs和p53等因子就会越来越多，从而使染色质固缩化程度越来越高，总RNA、蛋白质和ATP的合成速率就会越来越低，从而导致细胞越来越衰老。据此我认为，只单一增加染色体的端粒长度
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或rDNA拷贝数，只能增加野生型细胞分裂次数而无法让细胞永生化，要让野生型细胞实现真正的返老还童和永生化，必须同时增加染色体的端粒长度和rDNA的拷贝数。
当然，端粒DNA和rDNA还会结合很多因子，其中有些因子也会参与DNA和染色质修饰与状态，例如，已鉴定的核仁蛋白约有4500种，但为了简化细胞衰老模型，暂不讨论这些。此外，细胞中的着丝粒、转座子、卫星序列等也属于多拷贝的重复DNA序列，SIRT1会结合并抑制酵母和哺乳动物细胞中的主要卫星重复序列。SIRT6在Line1（一种重复DNA的转座子）元件包装成抑制性异染色质。因此，只要这些重复DNA拷贝数会随着细胞衰老而减少或增加，就有可能与细胞衰老有关，有必要研究一下。
5 端粒长度与基因表达谱的关系
各种生物都有一个相对固定的发育成熟和衰老死亡的时间表，因此，个体发育成熟和衰老的本质就是基因群按照预定的时间表进行程序化表达的结果。如上述的肝细胞基因群的顺序表达谱。由于肝细胞癌变时会重新合成甲胎蛋白，因此，由衰老驱动的基因顺序表达是可逆的，或者说，这种基因调控方式与细胞分化的基因调控不一样，因为细胞分化的基因调控通常是很稳定和不可逆的，肝细胞不会因为癌变而变成皮肤细胞等其它组织细胞。
关于衰老的遗传程序学说也不少，但都没有说明这种遗传程序是如何运作的。由于大部分基因在个体的一生是不变的，那么，不变的基因是如何实现基因的程序化表达？衰老的生命周期程序驱动学说［12、13］认为，要实现基因的程序化表达，就需要一个时序驱动器来驱动基因按照时间顺序进行表达，和计算机硬盘、软盘或光盘都需要一个驱动器的原理是一样的。基因组相当数据库，染色体上端粒和rDNA相当数据库的索引，不同长度的端粒和不同拷贝数的rDNA就会有不同的基因表达谱。因此，随着端粒DNA和rDNA的拷贝数不断因增龄而减少，就可驱动基因群进行程序化表达。端粒DNA和rDNA就是驱动
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基因群程序化表达的时序驱动器，驱动机制是以剂量效应，如拷贝数决定基因表达的位置效应或表观遗传修饰因子的有效浓度，通过调控DNA或组蛋白的甲基化、乙酰化等修饰来修改表观遗传谱，特别是通过增减相关基因的DNA甲基化水平来实现基因的差异化或程序化的表达，依据如：（1）端粒越短，DUX4基因表达活性越强，随着端粒逐渐缩短，DUX4表达活性最多上升10倍（Guido Stadler等，2013）；（2）SV40病毒及大T抗原转染细胞会激活端粒酶，DNA甲基化水平会重新上升（Matsumura等，1989）；（3）端粒酶能上调DNA 5-甲基胞嘧啶转移酶I，因此对表观遗传学状态有上调作用（Young等，2003）。我推测，由于端粒缩短和rDNA拷贝数减少可能会导致p53蛋白升高，而p53蛋白会抑制端粒酶活性，因此也会下调DNA 5-甲基胞嘧啶转移酶I和DNA甲基化的水平；（4）DNA甲基转移酶Dnmt3a的表达水平会随增龄而下调，而该基因缺失的造血干细胞会在不同的染色体区域表现出甲基化升高或者降低的现象，从而改变了基因表达谱
［14］。此外，还发现端粒酶能直接调控基因表达；（5）不同拷贝数的
rDNA会有不同分
布的异染色质/常染色质，从而改变了基因表达谱［15、16］。
由于衰老是一种主动的基因程序，是进化选择的结果。因此，随着年龄增长，有益的基因会逐渐沉默，有害的基因表达会上升，以此实现破坏细胞和个体。例如，炎症因子IL27Ra的受体在衰老的造血干细胞中高表达(He等，2020)。已发现老年性痴呆症（AD）患者神经元中的淀粉样前蛋白基因启动子区的甲基化程度会随着年龄的增加而下降，导致该基因表达上升，从而使神经元死亡(Tohgi等，1999)。由于AD是神经干细胞衰老造成的，由衰老的神经干细胞分化补充的神经元也是衰老的，因此，最有效根治AD的方法是更换上年轻的神经干细胞或逆转原位神经干细胞衰老。
细胞衰老过程中，p53基因的启动子DNA甲基化水平随增龄而降低，p53基因的mRNA表达升高（张文娟等，2009）。也有文献报道，有些促进细胞周期的基因中的启动子甲基化过高。这样一低一高就会导致永久性的细胞周期停滞。
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6 热量限制（CR)的延寿命机制
新陈代谢率越高，能量消耗也越快，衰老也越快，因此，目前唯一证明能够显著延长动物寿命的途径就是CR。细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控学说认为，CR主要是通过沉默端粒DNA和rDNA的转录，从而减缓端粒DNA和rDNA拷贝丢失来延寿的。
由于新陈代谢过程需要消耗蛋白质，而蛋白质合成过程需要合成占RNA总量82%的rRNA，因此，核糖体生物合成占据了多达80%的能量［17］。新陈代谢会促进端粒转录（ Anabelle Decottignies等，2016）；随着端粒DNA转录成RNA量的提高，当端粒附近RNA水平升高，端粒的丢失速度会加快（Joachim Lingner等，2007）。一种早衰症是因核纤层蛋白A突变，导致端粒聚集了一些与端粒相关的非编码RNA而加速端粒缩短的。因此，新陈代谢都会使端粒DNA和rDNA转录。
由于端粒DNA和rDNA是多拷贝的串联重复序列，本来稳定性很差，在转录或复制时需要剥离掉组蛋白，裸露出DNA，并解开DNA双链，此时很容易受到各种因素的损伤和干扰而导致拷贝数减少，如端粒或核仁组织区聚集着RNA、氧自由基损伤（果蝇16SrDNA的拷贝数在氧压力下会减少）、复制叉阻遏蛋白Fob1（消除 Fob1能稳定rDNA减少环状rDNA产生延长酵母菌寿命（Lin 等，1998））。RecQ螺旋酶家族（WRN)的基因突变导致的一种早衰症“Wemer综合症”，是缺乏WRN时，静止复制叉被一些复杂的重组过程或者删除机制所分解而加速端粒缩短导致早衰）、端粒相关锌指蛋白（TZAP）、营养状况等等。在人类细胞也发现能够自己合成内源性的增加DNA突变的蛋白质和一些能够修剪端粒的蛋白质，或阻碍端粒DNA复制的蛋白，在端粒和核糖体的DNA复制、损伤的修复或通过重组修复过程，都有可能导致端粒DNA和rDNA拷贝的丢失。也就是说，无论细胞分裂还是不分裂，端粒DNA和rDNA的拷贝数都会逐渐减少，这可能就是导致
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［18］“复制型衰老”和“时序型衰老”的共同机制，例如，不分裂的心肌细胞的端粒也会缩短，
不分裂的老年犬脑、心脏和骨骼肌细胞rDNA拷贝数量明显减少（Johnson，1972）。据此，适当沉默端粒DNA和rDNA转录、减少DNA损伤因素和增强对损伤的DNA修复水平，都会延缓端粒缩短和rDNA拷贝的丢失，从而延长寿命。相反，与DNA修复有关的基因突变会加速衰老。由于DNA的转录与修复无法同时进行，而SIRTs能沉默转录，因此，CR延长酵母菌寿命是通过上调Sir2而沉默端粒DNA与rDNA的转录，从而减缓端粒DNA和rDNA拷贝的丢失。CR也能上调SIRT1和SIRT6而延迟非人类灵长类动物模型的衰老。SIRT1和 SIRT6能调节TERT表达，促进DNA修复。抗衰老药雷帕霉素能抑
［19、20］制mTOR而沉默rDNA转录。抗衰老药二甲双胍也会抑制mTOR（孙雅菲等，2018）。
SIRT1也可以抑制mTOR（Ghosh等，2010)。5S rRNA由RNA聚合酶Ⅲ（Pol III）合成，因此，用适度抑制成年果蝇和线虫Pol III使果蝇平均寿命延长了１０％（Danny Filer等，2017）。
由于细胞衰老与总蛋白质合成速率下降有关，因此，p53蛋白和SIRTs既能延寿也能减寿。例如，Whitaker等人研究表明，果蝇中高表达(45倍增长)的 Sir2会缩短寿命，但适度水平(2-11倍增长) 的Sir2会延长寿命。具有适度 SIRT1过表达的小鼠没有表现出延长的寿命，而高水平的去乙酰化酶将动物的寿命缩短到一半。
7 展望
根据细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控学说，有可能研究出不改变细胞分化类型让细胞返老还童和永生化的技术，以解决CAR-T细胞因短命导致疗效欠佳问题、源自胚胎期寿命与宿主相当的对宿主产生免疫耐受性的记忆T细胞衰老造成的自身免疫性疾病的问题，以及用于NK细胞、心肌细胞、间充质干细胞和造血干细胞等等各种成体干细胞的返老还童或无限扩增和无限保持活力，用于治疗癌症、让衰竭的器官恢复活力以替代器
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官移植或大幅度延长个体寿命甚至逆转个体衰老。
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